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摘 要 在由氯化胆碱和乙酰胺组成的深共融溶剂中，以邻氨基苯硫酚和芳香醛为原料，通过环化反应，合成了一系列2-取代苯并噻唑衍生物。本文针对氨基苯并噻唑类化合物的合成进行了详细的论述。
关键词 深共融溶剂 氯化胆碱-乙酰胺 环化偶联 2-取代苯并噻唑
中图分类号：R914 文献标识码：A 文章编号：1007-0745（2020）03-0032-02
苯并噻唑是一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于天然产物与合成的化合物中。其中，2-取代苯并噻唑因其良好的生理与药理活性已成为许多药物制剂与功能材料的关键结构单元。以2-芳基苯并噻唑为母体结构的衍生类药物往往具有止痛、抗癌、抗肿瘤与抗菌等作用，从而被广泛应用于医药领域;在农业生产中也具有良好的杀虫与除草的作用;[1]同时，2-芳基苯并噻唑在工业上还具有橡胶硫化促进作用和塑料染色等作用。因此，其结构的修饰与合成受到了人们的广泛关注。[2]
1 氨基苯并噻唑的合成
2-氨基苯并噻唑的制備最早可以追溯到1901年，合成过程中通常要用到液溴，其主要起氧化、环化的作用。直到现在，液溴作为反应原料的合成方法仍是制备无取代2-氨基苯并噻唑的重要方法。该方法通常以苯胺或取代苯胺为原料，与硫氰酸盐（KSCN，NH4SCN或NaSCN）在液溴作用下，于酸性溶液中反应。该反应可以一锅法进行，也可以分步进行，先生成中间产物邻氨基苯硫氰酸酯或苯基硫脲，再环化得到目标产物（Scheme1），反应通常在室温或更低温度下进行，较适宜工业化应用。除了液溴以外，其它试剂如多聚磷酸、亚硝酸、氯化亚砜等也可作为环化试剂来合成2-氨基苯并噻唑。
2007年，Bhalerao等报道了一种芳环或芳杂环上硫氰化的方法，反应以溴化二甲基溴化锍（BDMS）和NH4SCN为硫氰化试剂，在苯酚、苯胺等活泼芳环的对位引入硫氰基。如果反应底物是对位被占据的苯胺，则硫氰基进入邻位并与氨基环化，最终高产率地生成2-氨基苯并噻唑（Eq.1）。
2010年，Piscitelli等报道了一种固相合成2-氨基苯并噻唑的方法（Scheme2）。该方法以羧基功能化的聚苯乙烯树脂为起始原料，先与草酰氯反应生成酰氯，再与硫氰酸盐反应生成异硫氰酸酯，然后与不同取代的苯胺反应生成硫脲，再在液溴作用下脱氢环化，最后在微波辅助下用水合肼裂解生成目标产物2-氨基苯并噻唑。当以邻位卤代（F/Br）的苯胺反应时，用NaH脱卤环化亦可生成2-氨基苯并噻唑。
2015年，Morofuji等报道了一种电化学分子内C-H胺化合成2-氨基苯并噻唑的方法（Scheme3）。反应以2-嘧啶芳硫醚为原料，先通过电化学氧化生成中间体嘧啶盐，再在哌啶作用下水解得到目标产物2-氨基苯并噻唑。
目前，合成2-取代苯并噻唑类化合物的主要方法有两类：[3]（1）通过缩合环化反应直接得到2-位取代的苯并噻唑;（2）通过在苯并噻唑的2-号位引入取代基而得到2-取代苯并噻唑。然而，以上两种方法大都需要过渡金属催化或酸碱催化，同时要使用有毒、有害、易挥发的有机溶剂，会造成环境污染，不符合当前绿色、环保、可持续发展的化学理念。因此，寻找绿色环保、高效快捷的合成方法仍然具有十分重要的意义。
深共融溶剂（Deep Eutectic Solvent，DES）是本世纪初出现的一种新型、绿色溶剂，它是由两种或多种物质通过分子间氢键相互缔合熔融而形成的一种熔点低于原料熔点的稳定溶剂。与传统有机溶剂相比，深共融溶剂具有不易燃、难挥发、无毒、可回收与大都可生物降解等特点，符合绿色溶剂的标准，可以有效解决传统溶剂存在的问题。已广泛应用在有机合成、材料化学、生物催化和吸收分离等诸多科学领域。
本文拟以氯化胆碱和乙酰胺组成的深共融溶剂为反应介质，无需其它催化剂，在70℃下反应1h，得到了一系列2-芳基苯并噻唑衍生物。该方法具有操作简便、反应时间短、产率高、绿色、环保等特点。
2 实验部分
2.1 深共融溶剂的制备
以氯化胆碱-葡萄糖深共融溶剂的制备方法为例。在100mL三口烧瓶中加入氯化胆碱13.96g（0.1mol），葡萄糖18.02g（0.1mol），在120℃下搅拌1h，待体系冷却至室温后，得到无色透明的深共融溶剂，产率>99%，密封保存。
按相同方法制备了其他氯化胆碱-尿素、氯化胆碱-乙酰胺、氯化胆碱-柠檬酸、氯化胆碱-草酸、氯化胆碱-酒石酸5种深共融溶剂。
2.2 芳基苯并噻唑化合物的合成
向10mL反应瓶中依次加入2mL深共融溶剂，2-氨基苯硫酚（37.5mg，0.3mmol），苯甲醛（31.8mg，0.3mmol），然后在70℃搅拌1h，通过TLC〔V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=5∶1〕跟踪反应过程，反应完成后，向反应混合物中加入1mL水，而后用5mL×3乙酸乙酯萃取产物，有机相经减压浓缩后，得到粗产物，再经柱色谱分离〔V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=5∶1〕，得到纯的产品。水相经干燥除水后重新得到DES，并可以重复利用。
2-苯基苯并噻唑（Ⅲa），黄色固体，59mg，产率94%，m.p.111.9～112.3℃（111～113℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：8.15～8.06（m，3H），7.91（d，J=8.0Hz，1H），7.50（t，J=5.2Hz，4H），7.39（t，J=7.6Hz，1H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：168.18，154.26，135.18，133.74，131.08，129.13，127.67，126.43，125.30，123.35，121.73;HRMS，m/Z：[C13H9NS+H]+理论值212.0528，测试值212.0528。 2-（4-氟苯基）苯并噻唑（Ⅲb），白色固体，13mg，产率20%，m.p.98.0～98.3℃（99～101℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：8.08（dd，J=16.2、8.5Hz，3H），7.90（d，J=8.0Hz，1H），7.50（t，J=7.7Hz，1H），7.39（t，J=7.6Hz，1H），7.19（t，J=8.6Hz，2H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：166.84，165.57，163.57，154.22，135.18，130.09，130.07，129.67，129.60，126.53，125.37，123.32，121.73，116.36，116.18;HRMS，m/Z：[C13H8FNS+H]+理论值230.0434，测试值230.0427。
2-呋喃基苯并噻唑（Ⅲj），黄色固体，54mg，产率90%，m.p.107.9～109.3℃（103～105℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：8.06（d，J=8.2Hz，1H），7.89（d，J=8.0Hz，1H），7.61（s，1H），7.49（t，J=7.7Hz，1H），7.38（t，J=8.1Hz，1H），7.21（d，J=3.4Hz，1H），6.60（dd，J=3.5、1.7Hz，1H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：157.73，153.80，148.86，144.89，134.38，126.66，125.37，123.25，121.72，112.70，111.67;HRMS，m/Z：[C12H8N2S+H]+理论值202.0321，测试值202.0324。
2-噻吩基苯并噻唑（Ⅲk），白色固体，48mg，产率75%，m.p.98.2～98.3℃（98～100℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：8.03（d，J=8.2Hz，1H），7.85（d，J=8.0Hz，1H），7.66（d，J=3.7Hz，1H），7.52～7.44（m，2H），7.37（t，J=7.1Hz，1H），7.14（dd，J=5.0、3.8Hz，1H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：161.52，153.79，137.45，134.80，129.44，128.75，128.17，126.56，125.36，123.09，121.58;HRMS，m/Z：[C11H7NS2+H]+理论值218.0093，测试值218.0093。
5-氯-2-苯基苯并噻唑（Ⅲl），白色固体，70mg产率96%，m.p.137.9～138.3℃（137～139℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），：8.10～8.04（m，3H），7.80（d，J=8.5Hz，1H），7.50（d，J=7.1，Hz，3H），7.36（d，J=8.5Hz，1H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：170.07，155.13，133.45，133.39，132.46，131.48，129.23，127.75，125.79，123.17，122.44;HRMS，m/Z：[C13H8ClNS+H]+理论值246.0139，測试值246.0125。
3 结果与讨论
3.1 深共融溶剂组成对产率的影响
考察了2-氨基苯硫酚与苯甲醛在几种胆碱类深共融溶剂中的反应，在n（氯化胆碱）﹕n（葡萄糖）=1.0﹕1.0组成的深共融溶剂中，目标产物的产率（柱色谱分离产率，下同）仅有56%;在n（氯化胆碱）﹕n（尿素）﹕=1.0﹕3.5组成的深共融溶剂中，产物的产率为83%;在n（氯化胆碱）﹕n（乙酰胺）=1.0﹕2.0组成的深共融溶剂中，目标产物的产率高达93%，与其他深共融溶剂相比，该深共融溶剂可能不仅仅是一种反应介质，还能通过氢键作用使原料具有更高的反应活性;而在氯化胆碱-柠檬酸、氯化胆碱-草酸、氯化胆碱-酒石酸几种深共融溶剂中，产物的产率分别为59%、66%与75%。另外，氯化胆碱-乙酰胺深共融溶剂熔点较低（47±3）℃，易于在较低的温度下使用，因此，选择其为模板反应的介质。
另外，在氯化胆碱分别与草酸、柠檬酸、酒石酸形成的深共融溶剂中产率并不高，说明深共融溶剂中的酸性成分对该反应并没有明显的促进效果。同时，我们也做了对照实验（数据未给出），首先在氯化胆碱-乙酰胺中加入碳酸钠、碳酸钾等碱，其产率比不加碱的差;也做了单一组分的对照实验，即在其他有机溶剂中加入氯化胆碱或乙酰胺，反应效果也不好，从而排除酸或碱的催化的可能，而氯化胆碱与乙酰胺间的氢键作用可能才是反应产率较高的关键因素。
3.2 底物物质的量比对产率的影响
在确定了反应效果最好的深共融溶剂之后，对模板反应的底物物质的量比对产物产率的影响进行了考察。反应条件为2-氨基苯硫酚，苯甲醛，2mLDES〔n（氯化胆碱）﹕n（乙酰胺）=1.0﹕2.0〕，80℃搅拌2h（反应底物以量少者为0.3mmol）。保持苯甲醛物质的量不变，扩大2-氨基苯硫酚物质的量，目标产物的产率从94%降低到70%;而保持2-氨基苯硫酚物质的量不变，增加苯甲醛物质的量时，其产率基本不变;当苯甲醛物质的量是邻氨基苯硫酚1.5倍和2倍时，产率分别为93%和92%。因此，n（2-氨基苯硫酚）﹕n（苯甲醛）=1﹕1为模板反应的最佳物质的量比。
参考文献：
[1] 余永强，倪沛洲，陆涛.一种合成苯并噻唑类衍生物的新方法[J].安徽师范大学学报（自然科学版），2007（01）：49-51.
[2] 周逢幸.2-取代苯并噻唑衍生物的合成及除草活性[D].西北农林科技大学，2016.
[3] 花尔并，王秋月，王莹莹，刘为铸，申婷婷.苯并噻唑类化合物对高脂模型小鼠抗氧化能力的影响[J].天津科技大学学报，2013，28（06）：5-8.
江苏剑牌农化股份有限公司，江苏 建湖
关键词 深共融溶剂 氯化胆碱-乙酰胺 环化偶联 2-取代苯并噻唑
中图分类号：R914 文献标识码：A 文章编号：1007-0745（2020）03-0032-02
苯并噻唑是一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于天然产物与合成的化合物中。其中，2-取代苯并噻唑因其良好的生理与药理活性已成为许多药物制剂与功能材料的关键结构单元。以2-芳基苯并噻唑为母体结构的衍生类药物往往具有止痛、抗癌、抗肿瘤与抗菌等作用，从而被广泛应用于医药领域;在农业生产中也具有良好的杀虫与除草的作用;[1]同时，2-芳基苯并噻唑在工业上还具有橡胶硫化促进作用和塑料染色等作用。因此，其结构的修饰与合成受到了人们的广泛关注。[2]
1 氨基苯并噻唑的合成
2-氨基苯并噻唑的制備最早可以追溯到1901年，合成过程中通常要用到液溴，其主要起氧化、环化的作用。直到现在，液溴作为反应原料的合成方法仍是制备无取代2-氨基苯并噻唑的重要方法。该方法通常以苯胺或取代苯胺为原料，与硫氰酸盐（KSCN，NH4SCN或NaSCN）在液溴作用下，于酸性溶液中反应。该反应可以一锅法进行，也可以分步进行，先生成中间产物邻氨基苯硫氰酸酯或苯基硫脲，再环化得到目标产物（Scheme1），反应通常在室温或更低温度下进行，较适宜工业化应用。除了液溴以外，其它试剂如多聚磷酸、亚硝酸、氯化亚砜等也可作为环化试剂来合成2-氨基苯并噻唑。
2007年，Bhalerao等报道了一种芳环或芳杂环上硫氰化的方法，反应以溴化二甲基溴化锍（BDMS）和NH4SCN为硫氰化试剂，在苯酚、苯胺等活泼芳环的对位引入硫氰基。如果反应底物是对位被占据的苯胺，则硫氰基进入邻位并与氨基环化，最终高产率地生成2-氨基苯并噻唑（Eq.1）。
2010年，Piscitelli等报道了一种固相合成2-氨基苯并噻唑的方法（Scheme2）。该方法以羧基功能化的聚苯乙烯树脂为起始原料，先与草酰氯反应生成酰氯，再与硫氰酸盐反应生成异硫氰酸酯，然后与不同取代的苯胺反应生成硫脲，再在液溴作用下脱氢环化，最后在微波辅助下用水合肼裂解生成目标产物2-氨基苯并噻唑。当以邻位卤代（F/Br）的苯胺反应时，用NaH脱卤环化亦可生成2-氨基苯并噻唑。
2015年，Morofuji等报道了一种电化学分子内C-H胺化合成2-氨基苯并噻唑的方法（Scheme3）。反应以2-嘧啶芳硫醚为原料，先通过电化学氧化生成中间体嘧啶盐，再在哌啶作用下水解得到目标产物2-氨基苯并噻唑。
目前，合成2-取代苯并噻唑类化合物的主要方法有两类：[3]（1）通过缩合环化反应直接得到2-位取代的苯并噻唑;（2）通过在苯并噻唑的2-号位引入取代基而得到2-取代苯并噻唑。然而，以上两种方法大都需要过渡金属催化或酸碱催化，同时要使用有毒、有害、易挥发的有机溶剂，会造成环境污染，不符合当前绿色、环保、可持续发展的化学理念。因此，寻找绿色环保、高效快捷的合成方法仍然具有十分重要的意义。
深共融溶剂（Deep Eutectic Solvent，DES）是本世纪初出现的一种新型、绿色溶剂，它是由两种或多种物质通过分子间氢键相互缔合熔融而形成的一种熔点低于原料熔点的稳定溶剂。与传统有机溶剂相比，深共融溶剂具有不易燃、难挥发、无毒、可回收与大都可生物降解等特点，符合绿色溶剂的标准，可以有效解决传统溶剂存在的问题。已广泛应用在有机合成、材料化学、生物催化和吸收分离等诸多科学领域。
本文拟以氯化胆碱和乙酰胺组成的深共融溶剂为反应介质，无需其它催化剂，在70℃下反应1h，得到了一系列2-芳基苯并噻唑衍生物。该方法具有操作简便、反应时间短、产率高、绿色、环保等特点。
2 实验部分
2.1 深共融溶剂的制备
以氯化胆碱-葡萄糖深共融溶剂的制备方法为例。在100mL三口烧瓶中加入氯化胆碱13.96g（0.1mol），葡萄糖18.02g（0.1mol），在120℃下搅拌1h，待体系冷却至室温后，得到无色透明的深共融溶剂，产率>99%，密封保存。
按相同方法制备了其他氯化胆碱-尿素、氯化胆碱-乙酰胺、氯化胆碱-柠檬酸、氯化胆碱-草酸、氯化胆碱-酒石酸5种深共融溶剂。
2.2 芳基苯并噻唑化合物的合成
向10mL反应瓶中依次加入2mL深共融溶剂，2-氨基苯硫酚（37.5mg，0.3mmol），苯甲醛（31.8mg，0.3mmol），然后在70℃搅拌1h，通过TLC〔V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=5∶1〕跟踪反应过程，反应完成后，向反应混合物中加入1mL水，而后用5mL×3乙酸乙酯萃取产物，有机相经减压浓缩后，得到粗产物，再经柱色谱分离〔V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=5∶1〕，得到纯的产品。水相经干燥除水后重新得到DES，并可以重复利用。
2-苯基苯并噻唑（Ⅲa），黄色固体，59mg，产率94%，m.p.111.9～112.3℃（111～113℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：8.15～8.06（m，3H），7.91（d，J=8.0Hz，1H），7.50（t，J=5.2Hz，4H），7.39（t，J=7.6Hz，1H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：168.18，154.26，135.18，133.74，131.08，129.13，127.67，126.43，125.30，123.35，121.73;HRMS，m/Z：[C13H9NS+H]+理论值212.0528，测试值212.0528。 2-（4-氟苯基）苯并噻唑（Ⅲb），白色固体，13mg，产率20%，m.p.98.0～98.3℃（99～101℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：8.08（dd，J=16.2、8.5Hz，3H），7.90（d，J=8.0Hz，1H），7.50（t，J=7.7Hz，1H），7.39（t，J=7.6Hz，1H），7.19（t，J=8.6Hz，2H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：166.84，165.57，163.57，154.22，135.18，130.09，130.07，129.67，129.60，126.53，125.37，123.32，121.73，116.36，116.18;HRMS，m/Z：[C13H8FNS+H]+理论值230.0434，测试值230.0427。
2-呋喃基苯并噻唑（Ⅲj），黄色固体，54mg，产率90%，m.p.107.9～109.3℃（103～105℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：8.06（d，J=8.2Hz，1H），7.89（d，J=8.0Hz，1H），7.61（s，1H），7.49（t，J=7.7Hz，1H），7.38（t，J=8.1Hz，1H），7.21（d，J=3.4Hz，1H），6.60（dd，J=3.5、1.7Hz，1H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：157.73，153.80，148.86，144.89，134.38，126.66，125.37，123.25，121.72，112.70，111.67;HRMS，m/Z：[C12H8N2S+H]+理论值202.0321，测试值202.0324。
2-噻吩基苯并噻唑（Ⅲk），白色固体，48mg，产率75%，m.p.98.2～98.3℃（98～100℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：8.03（d，J=8.2Hz，1H），7.85（d，J=8.0Hz，1H），7.66（d，J=3.7Hz，1H），7.52～7.44（m，2H），7.37（t，J=7.1Hz，1H），7.14（dd，J=5.0、3.8Hz，1H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：161.52，153.79，137.45，134.80，129.44，128.75，128.17，126.56，125.36，123.09，121.58;HRMS，m/Z：[C11H7NS2+H]+理论值218.0093，测试值218.0093。
5-氯-2-苯基苯并噻唑（Ⅲl），白色固体，70mg产率96%，m.p.137.9～138.3℃（137～139℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），：8.10～8.04（m，3H），7.80（d，J=8.5Hz，1H），7.50（d，J=7.1，Hz，3H），7.36（d，J=8.5Hz，1H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：170.07，155.13，133.45，133.39，132.46，131.48，129.23，127.75，125.79，123.17，122.44;HRMS，m/Z：[C13H8ClNS+H]+理论值246.0139，測试值246.0125。
3 结果与讨论
3.1 深共融溶剂组成对产率的影响
考察了2-氨基苯硫酚与苯甲醛在几种胆碱类深共融溶剂中的反应，在n（氯化胆碱）﹕n（葡萄糖）=1.0﹕1.0组成的深共融溶剂中，目标产物的产率（柱色谱分离产率，下同）仅有56%;在n（氯化胆碱）﹕n（尿素）﹕=1.0﹕3.5组成的深共融溶剂中，产物的产率为83%;在n（氯化胆碱）﹕n（乙酰胺）=1.0﹕2.0组成的深共融溶剂中，目标产物的产率高达93%，与其他深共融溶剂相比，该深共融溶剂可能不仅仅是一种反应介质，还能通过氢键作用使原料具有更高的反应活性;而在氯化胆碱-柠檬酸、氯化胆碱-草酸、氯化胆碱-酒石酸几种深共融溶剂中，产物的产率分别为59%、66%与75%。另外，氯化胆碱-乙酰胺深共融溶剂熔点较低（47±3）℃，易于在较低的温度下使用，因此，选择其为模板反应的介质。
另外，在氯化胆碱分别与草酸、柠檬酸、酒石酸形成的深共融溶剂中产率并不高，说明深共融溶剂中的酸性成分对该反应并没有明显的促进效果。同时，我们也做了对照实验（数据未给出），首先在氯化胆碱-乙酰胺中加入碳酸钠、碳酸钾等碱，其产率比不加碱的差;也做了单一组分的对照实验，即在其他有机溶剂中加入氯化胆碱或乙酰胺，反应效果也不好，从而排除酸或碱的催化的可能，而氯化胆碱与乙酰胺间的氢键作用可能才是反应产率较高的关键因素。
3.2 底物物质的量比对产率的影响
在确定了反应效果最好的深共融溶剂之后，对模板反应的底物物质的量比对产物产率的影响进行了考察。反应条件为2-氨基苯硫酚，苯甲醛，2mLDES〔n（氯化胆碱）﹕n（乙酰胺）=1.0﹕2.0〕，80℃搅拌2h（反应底物以量少者为0.3mmol）。保持苯甲醛物质的量不变，扩大2-氨基苯硫酚物质的量，目标产物的产率从94%降低到70%;而保持2-氨基苯硫酚物质的量不变，增加苯甲醛物质的量时，其产率基本不变;当苯甲醛物质的量是邻氨基苯硫酚1.5倍和2倍时，产率分别为93%和92%。因此，n（2-氨基苯硫酚）﹕n（苯甲醛）=1﹕1为模板反应的最佳物质的量比。
参考文献：
[1] 余永强，倪沛洲，陆涛.一种合成苯并噻唑类衍生物的新方法[J].安徽师范大学学报（自然科学版），2007（01）：49-51.
[2] 周逢幸.2-取代苯并噻唑衍生物的合成及除草活性[D].西北农林科技大学，2016.
[3] 花尔并，王秋月，王莹莹，刘为铸，申婷婷.苯并噻唑类化合物对高脂模型小鼠抗氧化能力的影响[J].天津科技大学学报，2013，28（06）：5-8.
江苏剑牌农化股份有限公司，江苏 建湖