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【摘要】对近年来抗乙肝病毒药物的的化学成分,药理机制及临床应用进展进行了综述。特此举例介绍了一些相关的抗乙肝病毒药物药用机理的研究现状并展望了乙肝防治的新前景。
【关键词】抗乙肝病毒药物;活性成分；机理
乙型肝炎(HBV)是由乙型肝炎病毒引起的一种传染性肝脏疾病,具有传染性强,发病率较高等特点，是全球性的影响人类健康长寿的主要疾病之一。据统计,全球每年约有100万人死于乙肝病毒感染相关疾病。同时乙肝与肝硬化和原发性肝癌的发生也关系密切，所以降低乙肝病毒感染率、有效治疗慢性乙肝对人类生命健康有重大的意义。
1抗乙肝病毒药物
1.1核苷类药物新一代核苷类似物分嘧啶衍生物和嘌呤衍生物两大类,前者代表的有拉米夫定,后者有泛昔洛韦、喷昔洛韦化学名2’,3’-二脱氧-3’-硫代胞嘧啶,是治疗艾滋病的核苷类HIV逆转录酶抑制剂[1]。为1999年获得FDA正式批准使用的临床治疗乙肝病毒的新药,是一种有效的乙肝病毒DNA聚合酶和逆转录酶抑制剂,其三磷酸代谢物对乙肝病毒复制的链终止作用远远大于其作为三磷酸胞苷的竞争性抑制作用.其主要作用机制是抑制HBV聚合酶,从而抑制HBV的增殖,拉米夫定对HBVDNA的抑制作用及治疗HBV感染的短期疗效已得到肯定。
1.1.1泛昔洛韦(Famciclovir,FCV)
FCV是喷昔洛韦(Penciclovir,PCV)的6-脱氧衍生物的二乙基酰酯,生物利用度高，能抑制共价闭合环状DNA(cccDNA)的形成和加工,可有效抑制病毒的复制,可明显降低血清HBVDNA水平,促进肝功能的恢复。
1.1.2阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)
化学名9-{2-[(双特戊酰氧甲氧)磷酰甲氧]乙基}腺嘌呤,于2001年底完成了抗肝炎病毒的Ⅲ期临床试验,2002年美国FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。阿德福韦是腺嘌呤核苷类似物,同拉米夫定的作用类似,可以强有力地抑制乙肝病毒DNA复制,使HBVDNA的滴度迅速降低或转阴,据报告其有效率同拉米夫定接近或更高。有一项研究包含185例慢乙肝患者,随机采用阿德福韦酯或安慰剂进行治疗,连续48周,结果显示,阿德福韦酯能够使慢性乙肝患者出现显著的组织学、病毒学、生物化学改善,未发现任何阿德福韦耐受相关性HBV聚合酶突变；而且安全性与安慰剂相同。
1.2多糖类化合物
如香菇多糖、猪苓多糖、草分枝杆菌多糖及其它多糖:人参多糖,黄芪多糖,褐藻多糖,云芝多糖,冬虫夏草多糖脂质体等。多糖类化合物大多具有免疫调节作用,能增强患者的体液免疫和细胞免疫,打破慢性乙肝患者免疫耐受状态,有利于病毒的清除和抗2HBs,抗2HBe的产生,促进HBsAg滴度降低和阴转,抑制乙肝病毒复制,同时,多糖类化合物对肝细胞具有保护和促进细胞再生作用[2]。
1.3胸腺肽
作为免疫调节剂,胸腺肽可增强机体干扰素及白介素—2的分泌,增强CTL细胞的功能,但通常认为其对HBV的直接抑制作用较弱。胸腺肽的治疗适应证与α干扰素相似,但其单药抗病毒疗效较α干扰素及拉米夫定差。但改善症状作用较好[3]。
1.4干扰素
a干扰素是一类具有广谱抗病毒活性的蛋白质,是被FDA最早批准的用于慢性乙肝抗病毒治疗的药物；是目前公认的治疗慢性乙型肝炎的首选药物,但其疗效仅可使25%～40%的病例获得有效应答。其作用机制包括两条途径:直接抗病毒作用和免疫调节作用。干扰素与细胞的特异性受体作用后,引起细胞内一系列变化,产生一种特异性因子,和细胞内抗病毒蛋白的基因抑制物相结合,解除抑制,激活抗病毒蛋白基因,产生抗病毒蛋白。而INF2α可以通过激发细胞内腺苷酸激酶而抑制乙肝病毒蛋白质的合成,并具有重要的免疫调节作用。它通过增强自然杀伤细胞的活性,及提升对被感染细胞的识别能力,从而促进细胞溶解和病毒清除。干扰素价格较贵,使用不方便,不常作为肠胃用药，类似感冒症状的副作用和血小板减少,肌肉疼痛,发烧,暂时性脱发等的副作用也限制着其临床应用效果。目前临床上已采用重组干扰素,以及干扰素与其它抗病毒药物结合疗法进行临床治疗乙肝病毒感染试验。
2展望及前景
目前慢性乙肝及其相关进展性疾病患者在抗病毒治疗过程中，还面临着耐药性这一难以克服的“绊脚石”。耐药在治疗的任何阶段都有可能发生。所以要着眼于乙肝病毒循环复制机理,控制乙肝病毒的复制,清除体内乙肝病毒,抑制病毒突变株的产生。避免停药后的“反跳”症状仍是今后药物化学研究者摸索研究的方向。尽可能地长期抑制或消除乙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
因此，加强开发强肝、保肝的抗病毒的新药及研究药理与应用,将为提高人民健康水平,防治肝病作出新的贡献。
参考文献
[1]Blair Jarvis and Diana Faulds. A review of its therapeutic po2tential in chronic hepatitis B. Drugs , 1999 , 58 (1) : 101～141
[2]杨丽华,江应安,陈小蓓1α- 干扰素联合拉米夫定抗乙型肝炎病毒复制的临床研究[J] 1 中国生化药物杂志,2001 ,22 (1) ;421
[3]王小众,陈运新,马连生,等1 中国慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状[J]1 世界华人消化杂志,2002 ,10 (7) :7451
【关键词】抗乙肝病毒药物;活性成分；机理
乙型肝炎(HBV)是由乙型肝炎病毒引起的一种传染性肝脏疾病,具有传染性强,发病率较高等特点，是全球性的影响人类健康长寿的主要疾病之一。据统计,全球每年约有100万人死于乙肝病毒感染相关疾病。同时乙肝与肝硬化和原发性肝癌的发生也关系密切，所以降低乙肝病毒感染率、有效治疗慢性乙肝对人类生命健康有重大的意义。
1抗乙肝病毒药物
1.1核苷类药物新一代核苷类似物分嘧啶衍生物和嘌呤衍生物两大类,前者代表的有拉米夫定,后者有泛昔洛韦、喷昔洛韦化学名2’,3’-二脱氧-3’-硫代胞嘧啶,是治疗艾滋病的核苷类HIV逆转录酶抑制剂[1]。为1999年获得FDA正式批准使用的临床治疗乙肝病毒的新药,是一种有效的乙肝病毒DNA聚合酶和逆转录酶抑制剂,其三磷酸代谢物对乙肝病毒复制的链终止作用远远大于其作为三磷酸胞苷的竞争性抑制作用.其主要作用机制是抑制HBV聚合酶,从而抑制HBV的增殖,拉米夫定对HBVDNA的抑制作用及治疗HBV感染的短期疗效已得到肯定。
1.1.1泛昔洛韦(Famciclovir,FCV)
FCV是喷昔洛韦(Penciclovir,PCV)的6-脱氧衍生物的二乙基酰酯,生物利用度高，能抑制共价闭合环状DNA(cccDNA)的形成和加工,可有效抑制病毒的复制,可明显降低血清HBVDNA水平,促进肝功能的恢复。
1.1.2阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)
化学名9-{2-[(双特戊酰氧甲氧)磷酰甲氧]乙基}腺嘌呤,于2001年底完成了抗肝炎病毒的Ⅲ期临床试验,2002年美国FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。阿德福韦是腺嘌呤核苷类似物,同拉米夫定的作用类似,可以强有力地抑制乙肝病毒DNA复制,使HBVDNA的滴度迅速降低或转阴,据报告其有效率同拉米夫定接近或更高。有一项研究包含185例慢乙肝患者,随机采用阿德福韦酯或安慰剂进行治疗,连续48周,结果显示,阿德福韦酯能够使慢性乙肝患者出现显著的组织学、病毒学、生物化学改善,未发现任何阿德福韦耐受相关性HBV聚合酶突变；而且安全性与安慰剂相同。
1.2多糖类化合物
如香菇多糖、猪苓多糖、草分枝杆菌多糖及其它多糖:人参多糖,黄芪多糖,褐藻多糖,云芝多糖,冬虫夏草多糖脂质体等。多糖类化合物大多具有免疫调节作用,能增强患者的体液免疫和细胞免疫,打破慢性乙肝患者免疫耐受状态,有利于病毒的清除和抗2HBs,抗2HBe的产生,促进HBsAg滴度降低和阴转,抑制乙肝病毒复制,同时,多糖类化合物对肝细胞具有保护和促进细胞再生作用[2]。
1.3胸腺肽
作为免疫调节剂,胸腺肽可增强机体干扰素及白介素—2的分泌,增强CTL细胞的功能,但通常认为其对HBV的直接抑制作用较弱。胸腺肽的治疗适应证与α干扰素相似,但其单药抗病毒疗效较α干扰素及拉米夫定差。但改善症状作用较好[3]。
1.4干扰素
a干扰素是一类具有广谱抗病毒活性的蛋白质,是被FDA最早批准的用于慢性乙肝抗病毒治疗的药物；是目前公认的治疗慢性乙型肝炎的首选药物,但其疗效仅可使25%～40%的病例获得有效应答。其作用机制包括两条途径:直接抗病毒作用和免疫调节作用。干扰素与细胞的特异性受体作用后,引起细胞内一系列变化,产生一种特异性因子,和细胞内抗病毒蛋白的基因抑制物相结合,解除抑制,激活抗病毒蛋白基因,产生抗病毒蛋白。而INF2α可以通过激发细胞内腺苷酸激酶而抑制乙肝病毒蛋白质的合成,并具有重要的免疫调节作用。它通过增强自然杀伤细胞的活性,及提升对被感染细胞的识别能力,从而促进细胞溶解和病毒清除。干扰素价格较贵,使用不方便,不常作为肠胃用药，类似感冒症状的副作用和血小板减少,肌肉疼痛,发烧,暂时性脱发等的副作用也限制着其临床应用效果。目前临床上已采用重组干扰素,以及干扰素与其它抗病毒药物结合疗法进行临床治疗乙肝病毒感染试验。
2展望及前景
目前慢性乙肝及其相关进展性疾病患者在抗病毒治疗过程中，还面临着耐药性这一难以克服的“绊脚石”。耐药在治疗的任何阶段都有可能发生。所以要着眼于乙肝病毒循环复制机理,控制乙肝病毒的复制,清除体内乙肝病毒,抑制病毒突变株的产生。避免停药后的“反跳”症状仍是今后药物化学研究者摸索研究的方向。尽可能地长期抑制或消除乙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
因此，加强开发强肝、保肝的抗病毒的新药及研究药理与应用,将为提高人民健康水平,防治肝病作出新的贡献。
参考文献
[1]Blair Jarvis and Diana Faulds. A review of its therapeutic po2tential in chronic hepatitis B. Drugs , 1999 , 58 (1) : 101～141
[2]杨丽华,江应安,陈小蓓1α- 干扰素联合拉米夫定抗乙型肝炎病毒复制的临床研究[J] 1 中国生化药物杂志,2001 ,22 (1) ;421
[3]王小众,陈运新,马连生,等1 中国慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状[J]1 世界华人消化杂志,2002 ,10 (7) :7451