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[摘要] 目的 评价氟达拉滨联合米托蒽醌与CHOP方案治疗恶性淋巴瘤的疗效和安全性。 方法 2010年 2～11月收治经组织学确诊的恶性淋巴瘤40例患者，随机分为观察组及对照组，各20例，观察组接受含FND化疗，其中惰性淋巴瘤患者11例，复发的进展性淋巴瘤患者9例；对照组接受CHOP联合方案化疗，其中惰性淋巴瘤患者12例，复发的进展性淋巴瘤患者8例。 结果 观察组接受FND化疗的淋巴瘤患者有效率为90.0%，完全缓解率为60.0%，对照组接受CHOP方案化疗的淋巴瘤患者有效率为55.0%，完全缓解率为15.0%；观察组主要不良反应为骨髓抑制，有65.0%周期发生Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少，发生肺部感染3例；对照组无Ⅳ度中性粒细胞减少，仅20.0%周期发生Ⅲ度中性粒细胞减少，其他不良反应均为轻度，以消化道反应为主。 结论 含氟达拉滨联合米托蒽醌方案，对于恶性淋巴瘤患者具有肯定的疗效，不良反应可以耐受。
[关键词] 氟达拉滨；恶性淋巴瘤；联合化疗
[中图分类号] R551.2???[文献标识码] A???[文章编号] 2095-0616（2012）14-13-02
Clinical study of fludarabine plus mitoxantrone combination chemotherapy and CHOP chemotherapy for lymphoma malignant neoplasm patients
LIU?Liping??LAI?Yunmei??LI?Hailiang
Department of Hemotology, the First Affiliated Hospital of Gannan Medical College, Ganzhou 341000,China
[Abstract] Objective To study the efficacy and the safety of fludarabine plus mitoxantrone combination chemotherapy and CHOP chemotherapy for lymphoma malignant neoplasm patients. Methods From February 2010 to November 2010,fourty patients with pathologically confirmed lymphoma malignant neoplasm were included into the study, were divided into observing group and control group,each has twenty patients. Observing group with fludarabine plus mitoxantrone combination chemotherapy,eleven of the patients were indolent lymphoma, nine were relapsed aggressive lymphoma,control group with CHOP chemotherapy, twelve of the patients were indolent lymphoma,eight were relapsed aggressive lymphoma. Results The overall response rate of patients receiving FND was 90.0%,with 60.0% complete response.The overall response rate of patients receiving CHOP was 55.0%,with 15.0% complete response.The major side effect of observing group was myelosuppression,gradeⅢ toⅣ neutropenia occurred in 69.5%,and pneumonia was seen in gradeⅢ patients.GradeⅣneutropenia occurred and gradeⅢ in 22.2% by CHOP. Non hematological side effects were mild and consisted mainly of nausea and vomiting. Conclusion Fludarabine plus mitoxantrone combination chemotherapy is effective and well tolerated for lymphoma malignant neoplasm patients.
[Key words] Fludarabine;Lymphoma malignant neoplasm;Combination chemotherapy
淋巴瘤是近十年来常见恶性肿瘤之一，CHOP方案是治疗淋巴瘤的标准方案之一[1]，但仅能治愈30%～40%未经选择的患者。近年来，有学者尝试运用氟达拉滨联合米托蒽醌（FND）治疗恶性淋巴瘤。本研究为提高疗效，寻找更有效的治疗方案，观察了氟达拉滨联合米托蒽醌及CHOP方案各治疗20例，评价两者的安全性及疗效。
1?资料与方法
1.1?一般资料
2010年2～11月收治经组织学确诊的恶性淋巴瘤40例患者，男16例，女24例。年龄28～55岁，平均（43.5±10.1）岁，随机分为观察组及对照组，各20例。观察组接受含FND化疗，其中惰性淋巴瘤患者11例，复发的进展性淋巴瘤患者9例。对照组接受CHOP联合方案化疗，其中惰性淋巴瘤患者12例，复发的进展性淋巴瘤患者8例。入组标准：神志清楚，定向力完整，知晓病情，自愿参与本研究。排除标准：既往有严重精神疾病史；身体状况极差。据年龄、病种、性别、临床分期、T分期、N分期进行配对，配成对子的两位患者随机分入研究组和对照组。 1.2?方法
两组患者用药前血常规、尿常规、血生化检测差异无统计学意义（P＞0.05），心电图未见明显异常。观察组20例恶性淋巴瘤患者接受了FND治疗：氟达拉滨（广东岭南制药有限公司，H20060709）25 mg/m2 iv d1～3；米托蒽醌（四川升和制药有限公司，H10960189）10 mg/m2，iv d1；地塞米松20 mg po d1～5，每4周重复方案，对照组20例恶性淋巴瘤患者接受了CHOP方案化疗：环磷酰胺800 mg/m2 iv d1，阿霉素40 mg/m2 iv d1，长春新碱1.4 mg/m2 iv d1，强的松100 mg/m2 po d1～5，每3周重复，每28天为一个周期，监测血象，观察药物不良反应。患者接受治疗满4个周期后评价疗效。
1.3?评价指标
按照WHO疗效判断标准分为：完全缓解（complete response，CR），可见肿瘤完全消失超过1个月；部分缓解（partial response，PR），病灶的最大直径及其最大的垂直直径的乘积减少50%以上，其他病灶无增大，持续超过1个月；稳定（stable disease，SD），病灶两径乘积缩小不足50%或增大不超过25%，持续超过1个月；进展（progressive disease，PD），病灶两径乘积增大25%以上，或出现新病灶。并采用CRu（即可能CR），表示腹部或纵隔肿块缩小＞50%，并稳定＞2个月，同时无其他可测量病变。总有效率=CR率+PR率。并按WHO标准进行不良反应的评价[2]。
1.4?统计学处理
采用SPSS13.0统计软件进行统计分析，采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2?结果
2.1?两组总有效率及完全缓解率比较
观察组CR 12例，PR 6例，总有效率90.0%；对照组CR 3例，PR 8例，总有效率55.0%。与对照组疗效比较，观察组治疗总有效率及完全缓解率高，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
表1??两组总有效率及完全缓解率比较[n（%）]
组别 n 总有效率 完全缓解率
观察组 20 18（90.0）# 12（60.0）#
对照组 20 11（55.0） 11（15.0）
注：与对照组比较，#P＜0.05
2.2?两组不良反应比较
两组患者治疗2～6个周期后，间歇监测第1～3周血象变化。骨髓抑制的分度采用世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准。观察组有65.0%周期发生Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少，发生肺部感染3例。对照组无Ⅳ度中性粒细胞减少，仅20.0%周期发生Ⅲ度中性粒细胞减少，其他非血液学不良反应均为轻度，以恶心、呕吐消化道反应及肝功能损害为主。见表2。
表2??两组患者不良反应比较[n（%）]
组别 n Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制 非血液学不良反应
观察组 20 13（65.0）# 5（25.0）#
对照组 20 4（20.0） 9（45.0）
注：与对照组比较，#P＜0.05
3?讨论
目前，淋巴瘤的发病率仍在稳步上升，治疗上多采用以化疗为主的综合治疗，目前应用最广泛的治疗初治恶性淋巴瘤的标准方案是CHOP方案。随着新的化疗药物及分子区别对靶向药物疗法的深入，疗效也逐渐提高。然而对于复发或难治性恶性淋巴瘤的疗效则难以令人满意[3]。
近年来，人们将目光投向了一种新的抗病毒药阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物——氟达拉滨，它通过抑制核苷酸合成酶、DNA聚合酶、DNA引物酶和DNA连接酶从而抑制DNA的合成，此外还可部分抑制RNA聚合酶Ⅱ从而减少蛋白质的合成。这种嘌呤类似物对治疗淋巴系统恶性疾病具有高度活性。国内外的研究表明，氟达拉滨不论是单一用药还是与其他制剂组成联合化疗方案，对于治疗初治恶性淋巴瘤及复发难治性淋巴瘤都取得了较好的疗效[4]。
本研究观察组接受FND化疗的淋巴瘤患者，有效率为90.0%，完全缓解率为60.0%，与Mclaughlin P等[5-6]研究的结果相近，FND案治疗惰性淋巴瘤的有效率为94%，其中CR率为44%～46%，认为主要不良反应是骨髓抑制和感染。治疗周期12%发生感染，约一半被证实或怀疑为机会性感染。Ma SY等[7]报道FND方案治疗B细胞恶性肿瘤患者的总有效率68.5%，黄慧强等[8]报道含氟达拉滨方案治疗惰性淋巴瘤的有效率为86%，CR率为38%。本研究发生氟达拉滨联合化疗方案发生肺部感染3例，与有关报道相似。氟达拉滨联合化疗方案主要不良反应为骨髓抑制，有65.0% 的患者发生周期性Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少症，表现为每隔3周左右发生一次粒细胞减少，每次约3～5 d，发作时有粒细胞减少症的症状。同时，笔者发现氟达拉滨的非血液学副反应比CHOP方案少，尤其是恶心呕吐症状。
本研究结果表明，以氟达拉滨联合米托蒽醌方案治疗难治、复发、晚期的恶性淋巴瘤的疗效、安全性较好且不良反应可以耐受性。
[参考文献]
[1] Shipp MA.Non-Hodgkin's lymphomas cancer principles and practice of oncology[M].Philadelphia，New York：Lippincott-Raven，2007：21-65.
[2] TROTTl A，BENTZEN S M.The need for adverse effects reporting standards in oncology clinical trials[J].J Clin Oncol，2004，22（1）：19-22.
[3] Zinzani PL，Pulsoni A，PeHDtti A，et al.Fludambine plus mitoxantmne with and without rituximab versus CHOP with and without rituximab as front-1ine treatment for patients with follicular lymphoma[J].Jclin Oncol，2004，22（13）：2654-2661.
[4] 张巧花.难治性非霍奇金淋巴瘤的诊疗策略[J].中国实用内科杂志，2005，25（6）：487-489.
[5] Mclaughlin P，Swan F.Phase I study of the combination of fludarabine, mitoxane, and dexamethasone in low-grade lymphoma[J].J Clin Oncol，2004，12：575-579.
[6] Mclaughlin P，Swan F.Combination of Fludarabine and Mitoxantrone in Unrteated Stages Ⅲ and Ⅳ Low-Grade Lymphoma：S9501[J].J Clin Oncol，2003，21：1996-2003.
[7] Ma SY，Au WY，Chim CS，et al.Fludarabine，mitoxantrone and dexamethasone in the treatment of indolent B and T-cell lymphoid malignancies in Chinese patients[J].Br J Haematol，2004，124（6）：754-761.
[8] 黄慧强，姜文奇，彭玉龙，等.氟达拉滨治疗恶性淋巴瘤29例报告[J].癌症，2004，23（4）：448-451.
（收稿日期：2012-06-05）
[关键词] 氟达拉滨；恶性淋巴瘤；联合化疗
[中图分类号] R551.2???[文献标识码] A???[文章编号] 2095-0616（2012）14-13-02
Clinical study of fludarabine plus mitoxantrone combination chemotherapy and CHOP chemotherapy for lymphoma malignant neoplasm patients
LIU?Liping??LAI?Yunmei??LI?Hailiang
Department of Hemotology, the First Affiliated Hospital of Gannan Medical College, Ganzhou 341000,China
[Abstract] Objective To study the efficacy and the safety of fludarabine plus mitoxantrone combination chemotherapy and CHOP chemotherapy for lymphoma malignant neoplasm patients. Methods From February 2010 to November 2010,fourty patients with pathologically confirmed lymphoma malignant neoplasm were included into the study, were divided into observing group and control group,each has twenty patients. Observing group with fludarabine plus mitoxantrone combination chemotherapy,eleven of the patients were indolent lymphoma, nine were relapsed aggressive lymphoma,control group with CHOP chemotherapy, twelve of the patients were indolent lymphoma,eight were relapsed aggressive lymphoma. Results The overall response rate of patients receiving FND was 90.0%,with 60.0% complete response.The overall response rate of patients receiving CHOP was 55.0%,with 15.0% complete response.The major side effect of observing group was myelosuppression,gradeⅢ toⅣ neutropenia occurred in 69.5%,and pneumonia was seen in gradeⅢ patients.GradeⅣneutropenia occurred and gradeⅢ in 22.2% by CHOP. Non hematological side effects were mild and consisted mainly of nausea and vomiting. Conclusion Fludarabine plus mitoxantrone combination chemotherapy is effective and well tolerated for lymphoma malignant neoplasm patients.
[Key words] Fludarabine;Lymphoma malignant neoplasm;Combination chemotherapy
淋巴瘤是近十年来常见恶性肿瘤之一，CHOP方案是治疗淋巴瘤的标准方案之一[1]，但仅能治愈30%～40%未经选择的患者。近年来，有学者尝试运用氟达拉滨联合米托蒽醌（FND）治疗恶性淋巴瘤。本研究为提高疗效，寻找更有效的治疗方案，观察了氟达拉滨联合米托蒽醌及CHOP方案各治疗20例，评价两者的安全性及疗效。
1?资料与方法
1.1?一般资料
2010年2～11月收治经组织学确诊的恶性淋巴瘤40例患者，男16例，女24例。年龄28～55岁，平均（43.5±10.1）岁，随机分为观察组及对照组，各20例。观察组接受含FND化疗，其中惰性淋巴瘤患者11例，复发的进展性淋巴瘤患者9例。对照组接受CHOP联合方案化疗，其中惰性淋巴瘤患者12例，复发的进展性淋巴瘤患者8例。入组标准：神志清楚，定向力完整，知晓病情，自愿参与本研究。排除标准：既往有严重精神疾病史；身体状况极差。据年龄、病种、性别、临床分期、T分期、N分期进行配对，配成对子的两位患者随机分入研究组和对照组。 1.2?方法
两组患者用药前血常规、尿常规、血生化检测差异无统计学意义（P＞0.05），心电图未见明显异常。观察组20例恶性淋巴瘤患者接受了FND治疗：氟达拉滨（广东岭南制药有限公司，H20060709）25 mg/m2 iv d1～3；米托蒽醌（四川升和制药有限公司，H10960189）10 mg/m2，iv d1；地塞米松20 mg po d1～5，每4周重复方案，对照组20例恶性淋巴瘤患者接受了CHOP方案化疗：环磷酰胺800 mg/m2 iv d1，阿霉素40 mg/m2 iv d1，长春新碱1.4 mg/m2 iv d1，强的松100 mg/m2 po d1～5，每3周重复，每28天为一个周期，监测血象，观察药物不良反应。患者接受治疗满4个周期后评价疗效。
1.3?评价指标
按照WHO疗效判断标准分为：完全缓解（complete response，CR），可见肿瘤完全消失超过1个月；部分缓解（partial response，PR），病灶的最大直径及其最大的垂直直径的乘积减少50%以上，其他病灶无增大，持续超过1个月；稳定（stable disease，SD），病灶两径乘积缩小不足50%或增大不超过25%，持续超过1个月；进展（progressive disease，PD），病灶两径乘积增大25%以上，或出现新病灶。并采用CRu（即可能CR），表示腹部或纵隔肿块缩小＞50%，并稳定＞2个月，同时无其他可测量病变。总有效率=CR率+PR率。并按WHO标准进行不良反应的评价[2]。
1.4?统计学处理
采用SPSS13.0统计软件进行统计分析，采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2?结果
2.1?两组总有效率及完全缓解率比较
观察组CR 12例，PR 6例，总有效率90.0%；对照组CR 3例，PR 8例，总有效率55.0%。与对照组疗效比较，观察组治疗总有效率及完全缓解率高，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
表1??两组总有效率及完全缓解率比较[n（%）]
组别 n 总有效率 完全缓解率
观察组 20 18（90.0）# 12（60.0）#
对照组 20 11（55.0） 11（15.0）
注：与对照组比较，#P＜0.05
2.2?两组不良反应比较
两组患者治疗2～6个周期后，间歇监测第1～3周血象变化。骨髓抑制的分度采用世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准。观察组有65.0%周期发生Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少，发生肺部感染3例。对照组无Ⅳ度中性粒细胞减少，仅20.0%周期发生Ⅲ度中性粒细胞减少，其他非血液学不良反应均为轻度，以恶心、呕吐消化道反应及肝功能损害为主。见表2。
表2??两组患者不良反应比较[n（%）]
组别 n Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制 非血液学不良反应
观察组 20 13（65.0）# 5（25.0）#
对照组 20 4（20.0） 9（45.0）
注：与对照组比较，#P＜0.05
3?讨论
目前，淋巴瘤的发病率仍在稳步上升，治疗上多采用以化疗为主的综合治疗，目前应用最广泛的治疗初治恶性淋巴瘤的标准方案是CHOP方案。随着新的化疗药物及分子区别对靶向药物疗法的深入，疗效也逐渐提高。然而对于复发或难治性恶性淋巴瘤的疗效则难以令人满意[3]。
近年来，人们将目光投向了一种新的抗病毒药阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物——氟达拉滨，它通过抑制核苷酸合成酶、DNA聚合酶、DNA引物酶和DNA连接酶从而抑制DNA的合成，此外还可部分抑制RNA聚合酶Ⅱ从而减少蛋白质的合成。这种嘌呤类似物对治疗淋巴系统恶性疾病具有高度活性。国内外的研究表明，氟达拉滨不论是单一用药还是与其他制剂组成联合化疗方案，对于治疗初治恶性淋巴瘤及复发难治性淋巴瘤都取得了较好的疗效[4]。
本研究观察组接受FND化疗的淋巴瘤患者，有效率为90.0%，完全缓解率为60.0%，与Mclaughlin P等[5-6]研究的结果相近，FND案治疗惰性淋巴瘤的有效率为94%，其中CR率为44%～46%，认为主要不良反应是骨髓抑制和感染。治疗周期12%发生感染，约一半被证实或怀疑为机会性感染。Ma SY等[7]报道FND方案治疗B细胞恶性肿瘤患者的总有效率68.5%，黄慧强等[8]报道含氟达拉滨方案治疗惰性淋巴瘤的有效率为86%，CR率为38%。本研究发生氟达拉滨联合化疗方案发生肺部感染3例，与有关报道相似。氟达拉滨联合化疗方案主要不良反应为骨髓抑制，有65.0% 的患者发生周期性Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少症，表现为每隔3周左右发生一次粒细胞减少，每次约3～5 d，发作时有粒细胞减少症的症状。同时，笔者发现氟达拉滨的非血液学副反应比CHOP方案少，尤其是恶心呕吐症状。
本研究结果表明，以氟达拉滨联合米托蒽醌方案治疗难治、复发、晚期的恶性淋巴瘤的疗效、安全性较好且不良反应可以耐受性。
[参考文献]
[1] Shipp MA.Non-Hodgkin's lymphomas cancer principles and practice of oncology[M].Philadelphia，New York：Lippincott-Raven，2007：21-65.
[2] TROTTl A，BENTZEN S M.The need for adverse effects reporting standards in oncology clinical trials[J].J Clin Oncol，2004，22（1）：19-22.
[3] Zinzani PL，Pulsoni A，PeHDtti A，et al.Fludambine plus mitoxantmne with and without rituximab versus CHOP with and without rituximab as front-1ine treatment for patients with follicular lymphoma[J].Jclin Oncol，2004，22（13）：2654-2661.
[4] 张巧花.难治性非霍奇金淋巴瘤的诊疗策略[J].中国实用内科杂志，2005，25（6）：487-489.
[5] Mclaughlin P，Swan F.Phase I study of the combination of fludarabine, mitoxane, and dexamethasone in low-grade lymphoma[J].J Clin Oncol，2004，12：575-579.
[6] Mclaughlin P，Swan F.Combination of Fludarabine and Mitoxantrone in Unrteated Stages Ⅲ and Ⅳ Low-Grade Lymphoma：S9501[J].J Clin Oncol，2003，21：1996-2003.
[7] Ma SY，Au WY，Chim CS，et al.Fludarabine，mitoxantrone and dexamethasone in the treatment of indolent B and T-cell lymphoid malignancies in Chinese patients[J].Br J Haematol，2004，124（6）：754-761.
[8] 黄慧强，姜文奇，彭玉龙，等.氟达拉滨治疗恶性淋巴瘤29例报告[J].癌症，2004，23（4）：448-451.
（收稿日期：2012-06-05）