目的从抑制中枢兴奋性神经毒性、影响海马负反馈调节下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活性的角度探讨逍遥散抗慢性应激损伤的可能机制。方法以体外原代培养的大鼠海马神经细胞为研究对象,分别以谷氨酸(Glu)、慢性应激模型大鼠血清、逍遥散治疗慢性应激大鼠血清、地佐环平(MK-801)作为影响因素单独或组合后作用于培养细胞,观察大鼠海马神经细胞N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NR)各亚基mRNA表达、细胞内钙离子浓度变化、糖皮质激素受体(GR)蛋白表达变化。结果 Glu与慢性应激模型大鼠血清共同作用于原代培养的大鼠海马神经细胞可使NR各亚基mRNA出现不同程度的高表达,造成细胞内Ca2+超载,并显著降低细胞内GR蛋白表达。逍遥散治疗慢性应激大鼠血清能够明显促进NR2AmRNA的表达而降低NR2BmRNA的表达,明显改善Glu引起的细胞内Ca2+浓度升高,对抗慢性应激引起的GR表达下调,并与MK-801显示出一定的协同作用。结论 Glu与慢性应激大鼠模型血清共同作用于原代培养的大鼠海马神经细胞能够模拟慢性应激状态下神经细胞所处的体内微环境。逍遥散能够纠正模拟慢性应激引起的海马神经元内NR各亚基表达失衡状态,促进海马神经元恢复或保持NR2A与NR2B的正常比例,维持胞内钙稳态,对抗慢性应激导致的iGR表达下降,对维持海马神经细胞的稳定起到一定作用,这种保护性作用可能与包括Glu-NR-Ca2+-iGR在内的多种信号通路有关。