【摘 要】
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以氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000及胆固醇为载体,采用薄膜分散法制备了多西他赛长循环脂质体(lip-DTX).在此基础上,采用共挤出法制备小鼠乳腺癌(4T1)细胞膜包裹的多西他赛长循环脂质体(4T1/lip-DTX).透射电镜观察到所制得的lip-DTX和4T1/lip-DTX形态圆整;粒度分析仪测得其粒径为(149.6±0.1)和(126.7±0.6)nm,ζ电位为(-40.5±2.1)和(-6.3±1.2)mV;超滤法测得包封率为(72.4±0.3)％和(74.1±0.2)％
【机 构】
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烟台大学药学院,山东烟台264005;中国科学院上海药物研究所药物制剂研究中心,上海201203;中国科学院上海药物研究所药物制剂研究中心,上海201203;烟台大学药学院,山东烟台264005
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以氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000及胆固醇为载体,采用薄膜分散法制备了多西他赛长循环脂质体(lip-DTX).在此基础上,采用共挤出法制备小鼠乳腺癌(4T1)细胞膜包裹的多西他赛长循环脂质体(4T1/lip-DTX).透射电镜观察到所制得的lip-DTX和4T1/lip-DTX形态圆整;粒度分析仪测得其粒径为(149.6±0.1)和(126.7±0.6)nm,ζ电位为(-40.5±2.1)和(-6.3±1.2)mV;超滤法测得包封率为(72.4±0.3)％和(74.1±0.2)％,载药量为(3.0±0.1)％和(2.5±0.5)％.二者在4℃条件下4 d内粒径和包封率均保持稳定.体外释放试验结果显示,lip-DTX释放缓慢,12 h时累积释放率为(69.5±0.4)％,而4T1/lip-DTX释放更缓慢,8 h累积释放率为(22.2±0.3)％.细胞摄取试验显示,小鼠单核巨噬(RAW 264.7)细胞对lip-DTX的摄取是4T1/lip-DTX的1.4倍(P＜0.01),4T1细胞对4T1/lip-DTX的摄取是lip-DTX 的 1.5 倍(P＜0.001),提示4T1/lip-DTX具有长循环和靶向持性.4T1细胞毒性试验显示,lip-DTX及4T1/lip-DTX对4T1细胞的IC50值为7.6和1.5 μg/ml,提示4T1/lip-DTX能增加药物的抗肿瘤效果.
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药物多晶型研究中的晶型调控与计算模拟逐步成为制药领域的一个研究热点.通过晶型调控能得到用于大批量生产的稳定优势晶型药物,而计算模拟作为一种研究方法,极大地降低了试验成本,有助于研究人员从分子水平理解药物多晶型的形成原因.本文首先阐述了多晶型对于药物理化性质的影响,其次梳理了晶型调控的方法,着重介绍了离子液体调控、添加剂调控等新型调控策略.此外,介绍了计算模拟在药物多晶型研究中的应用,以期为制备适用于临床研究的优势晶型药物和新药研究提供帮助.
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2-氨基-5-(2-氟苯基)呋喃-3-腈为钾离子竞争性酸阻滞剂富马酸沃诺拉赞合成中的关键工艺杂质,其结构中含碱性基团,但不易被酸洗去除.本研究采用溶剂挥发法培养得到2-氨基-5-(2-氟苯基)呋喃-3-腈的单晶,运用X射线单晶衍射技术对其立体结构进行解析.结果表明,该化合物晶态下分子间存在氢键作用,相邻分子间凭借一对氢键形成类二聚体结构,以范德华力和氢键维系其在空间的稳定排列,使结构中氨基氮原子的离子化能力降低,碱性下降,这可能是以简单酸洗方式难以去除该杂质的原因.
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