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[摘 要]氨苄西林钠是一种常见抗生素药物，属于青霉素类抗菌药，其自研发以来已经被广泛应用在临床治疗中，并且已经形成了大规模的工业化生产工艺。其中溶媒结晶法是其一种较为常见的生产工艺。但是在其溶析结晶的工艺过程中，氨苄西林钠的澄清度会受到一些因素的影响，而降低产品生产质量。现本文就着重对其影响因素进行探究分析，并提出了ATN溶媒结晶新方法，以供参考。
[关键词]氨苄西林钠；溶媒结晶法；溶析；ATN工艺
中图分类号：TF36 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）10-0320-01
目前在我国的氨苄西林钠的工业化生产中，可采用的生产工艺主要有三种，分别是喷雾干燥法、冷冻干燥法以及溶媒结晶法。这三种方法的生产流程不同，所应用的工艺原理也有很大差別，为此其优缺点也各不相同。从氨苄西林钠的化学性质上分析可以得知，其在酸碱环境或高温环境下，化学性质会呈现出不稳定状态，而无论是喷雾干燥法还是冷冻干燥法，都需要在强碱和高温环境下才能进行，这样一来就会使氨苄西林钠中的β-内酰胺环发生降解反应，从而使得所生产出的氨苄西林钠质量下降。
而相对来讲，溶媒结晶法则只需要利用有机溶剂和一定的有机钠盐，就可以使氨苄西林和有机钠盐发生复分解反应，并通过结晶的方式得到氨苄西林钠产品。在此过程中，有机溶液中的其他杂质部分都会在结晶的过程中分离出去，所以所得到的氨苄西林钠纯度较高，杂质很少，并且其不会破坏氨苄西林钠的活性成分和稳定性，这类产品在临床应用中发生过敏现象的概率也很低。可以说，溶媒结晶法是一种最适合工业化生产氨苄西林钠的工艺。但是需要注意的是，这种工艺方法在应用中却存在着澄清度不稳定的问题，需要进一步改进工艺加以解决。
1、影响氨苄西林钠溶析结晶质量的因素分析
目前关于氨苄西林钠溶析结晶质量的影响因素研究有很多，所得出的结论也各不相同。有研究成果认为试剂添加量、温度、表面活性剂等因素都可能会影响到氨苄西林钠溶析结晶中的澄清度稳定性。而本研究在对大量的生产实践中总结出一个不同于其他研究成果的结论，即氨苄西林钠在溶媒结晶工艺生产中，只要其化学物质不与胶塞有直接接触，那么不管其所残留下来的化学物质有多少，都不会对其澄清度有太大影响。而一旦与胶塞接触，则其澄清度稳定性就会发生很大变化。并且配方不同的胶塞对澄清度的影响程度也有一定不同。
为了确定是溶液中何种物质与胶塞发生反应而导致氨苄西林钠有机溶液澄清度发生变化，我们通过对法和对照法对工艺中所涉及到的各种有机溶剂和反应剂进行了分析研究，并逐步排除了二氯甲烷、正丁醇以及二异丙胺对澄清度稳定性产生影响。最终发现，影响溶液澄清度的主要原因是因为反应及中的异辛酸的残留量过大，而导致溶液澄清度出现不稳定。
2、针对氨苄西林钠溶析结晶工艺的改进研究
由上述分析可以得知，在氨苄西林钠的溶媒结晶工艺中，影响其澄清度的主要原因是反应剂异辛酸的加入量。要想彻底解决异辛酸的加入量问题在，最好的方法是用一个替代品将异辛酸替换掉，这样就能够大大的提升氨苄西林钠的生产效率和生产质量。在此本文就提出了一种新的溶媒结晶工艺，具体分析如下：
2.1 CH2Cl2工艺
原二氯甲烷结晶工艺为采用硫酸镁脱水的无水溶媒体系，但产品晶型为无定型。该工艺是在现有生产工艺基础上加以改进，溶剂采用二氯甲烷与异丙醇混合体系，质量和收率与现有生产工艺没有太大差别。
2.2 ATN工艺
ATN工艺考虑在反应体系中有水的引入，虽然所得产品含量指标可能稍差，但产品的结晶晶型要好于无水溶媒结晶体系。ATN工艺设计的出发点即为先用有机碱将氨苄西林溶解在有机溶剂中，再加入含有钠离子的成盐剂，并补入适量的水，使其进行复分解反应，然后加入一定量的溶剂生成氨苄西林钠结晶。基于这一思路，溶剂的选择应为强极性溶剂，对醇类、腈类、酮类等多种溶剂进行筛选，ATN溶剂表现出比较强的优势，在各种不同类型的成盐剂的情况下，都有较高的含量和较低的降解物，且所得产品为结晶型。成盐剂选择R1～R4，R1为弱碱性的有机钠盐， R2、R3为中等碱性的无机钠盐，R4为强碱性无机钠盐。反应完后的有机钠盐的酸根以弱酸形式存在于溶液中，由于其沸点较高，不易挥发，致使残留较高，与胶塞反应作用强；而无机离子易洗涤，与胶塞反应弱；因而，选择无机钠盐可能更合适。
以ATN作溶剂，Na-R4和三乙胺做反应剂，该工艺彻底改变了现行工艺，实现了对原工艺异辛酸钠及二异丙胺的替代，产品质量状况良好，而且晶形实现了由原无定形状态到棒状晶体的转型，收率同时有明显提高，消耗大幅度降低。在ATN工艺初步实验的基础上，对ATN溶媒结晶工艺各操作条件的变化对产品质量及收率的影响进行了系统研究，将影响产品含量的主要因素：加碱量、加水量和反应时间进行正交试验，确定了最佳工艺控制参数，对工艺进行了优化。
2.3 ATN工艺优势
为说明ATN溶媒结晶工艺的优越性，从含量、澄清度稳定性、结晶性和生产成本等指标对两工艺进行综合比较。
（1）两工艺产品含量对比。ATN工艺的产品含量在89%～91%左右，原二氯甲烷工艺的产品含量在90%～92%左右，ATN工艺产品的含量略低。
（2）两工艺产品澄清度稳定性对比。为考察两工艺的产品对8号天然胶塞的作用，采用加速试验的方法对比ATN法和二氯甲烷法产品的澄清度的稳定性。取两种工艺生产的产品各3批，在温度40℃ 、湿度75%的条件下，分别与8号天然胶塞倒置接触，在6个月内定期检测样品的澄清度，见表1。结果显示，在加速试验条件下ATN法工艺的氨苄西林钠的澄清度比二氯甲烷工艺好。
（3）两工艺产品晶形的对比。两种工艺的产品晶形的电镜照片显示，二氯甲烷工艺和ATN工艺所得产品晶形明显不同，二氯甲烷工艺为无定形，而ATN工艺为棒状结晶形。根据结晶理论，结晶形产品明显比无定型稳定，这为上述两种工艺产品的稳定性差异提供了理论依据。对于不同晶型的氨苄西林钠所表现的产品稳定性已有报道。Sunada[4]曾发现氨苄西林钠存在多晶型，不同晶型稳定性不同。倪维骅等[5]曾对收集到的氨苄西林钠各类样品，进行了晶型、晶态和稳定性加速试验，对各种结晶工艺所制得的样品做了稳定性优劣的判断，发现氨苄西林钠稳定性确实与晶型有关，结晶型产品要好于无定型，其中最好的结晶型产品的储存期长达8年，无定型产品的有效期仅为2～3年。
（4）两工艺经济效益对比。ATN工艺的收率比二氯甲烷工艺高出4. 3%，每生产1公斤氨苄西林钠的原材料消耗比二氯甲烷工艺低23. 2元。
3、结论
综上所述，在氨苄西林钠的生产工艺中，采用溶媒结晶法是一种最为可行的工艺。但是常规的溶媒结晶法并不能完全保证产品生产质量，这主要是因为其工艺过程中的反应剂异辛酸会影响溶液的澄清度稳定性。为此需要对其进行一定的改进。本文中提出的ATN工艺正是这样一种改进后的新溶媒结晶工艺，其所生产出的氨苄西林钠产品质量符合我国相关药物质量要求，并且该生产工艺所得产品的稳定性要比传统的工艺更好，原料的消耗却更少，收率更高，所以其生产成本也大大降低，是一种科学、可行又经济的工业生产工艺，值得在氨苄西林钠的工业生产中大力推广。
参考文献
[1] 冯立峰.氨苄西林钠制备方法的研究[J]. 河北化工. 2007（06）
[2] 李秋元，陈建军，王艳，肖志刚，郭洪茹，顾桂秋. 结晶法氨苄西林钠工艺研究[J]. 中国抗生素杂志. 2005（01）
[3] 李润妍，周尚，龚俊波. 氨苄西林钠溶析结晶的工艺研究[J]. 中国抗生素杂志. 2011（09）
[关键词]氨苄西林钠；溶媒结晶法；溶析；ATN工艺
中图分类号：TF36 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）10-0320-01
目前在我国的氨苄西林钠的工业化生产中，可采用的生产工艺主要有三种，分别是喷雾干燥法、冷冻干燥法以及溶媒结晶法。这三种方法的生产流程不同，所应用的工艺原理也有很大差別，为此其优缺点也各不相同。从氨苄西林钠的化学性质上分析可以得知，其在酸碱环境或高温环境下，化学性质会呈现出不稳定状态，而无论是喷雾干燥法还是冷冻干燥法，都需要在强碱和高温环境下才能进行，这样一来就会使氨苄西林钠中的β-内酰胺环发生降解反应，从而使得所生产出的氨苄西林钠质量下降。
而相对来讲，溶媒结晶法则只需要利用有机溶剂和一定的有机钠盐，就可以使氨苄西林和有机钠盐发生复分解反应，并通过结晶的方式得到氨苄西林钠产品。在此过程中，有机溶液中的其他杂质部分都会在结晶的过程中分离出去，所以所得到的氨苄西林钠纯度较高，杂质很少，并且其不会破坏氨苄西林钠的活性成分和稳定性，这类产品在临床应用中发生过敏现象的概率也很低。可以说，溶媒结晶法是一种最适合工业化生产氨苄西林钠的工艺。但是需要注意的是，这种工艺方法在应用中却存在着澄清度不稳定的问题，需要进一步改进工艺加以解决。
1、影响氨苄西林钠溶析结晶质量的因素分析
目前关于氨苄西林钠溶析结晶质量的影响因素研究有很多，所得出的结论也各不相同。有研究成果认为试剂添加量、温度、表面活性剂等因素都可能会影响到氨苄西林钠溶析结晶中的澄清度稳定性。而本研究在对大量的生产实践中总结出一个不同于其他研究成果的结论，即氨苄西林钠在溶媒结晶工艺生产中，只要其化学物质不与胶塞有直接接触，那么不管其所残留下来的化学物质有多少，都不会对其澄清度有太大影响。而一旦与胶塞接触，则其澄清度稳定性就会发生很大变化。并且配方不同的胶塞对澄清度的影响程度也有一定不同。
为了确定是溶液中何种物质与胶塞发生反应而导致氨苄西林钠有机溶液澄清度发生变化，我们通过对法和对照法对工艺中所涉及到的各种有机溶剂和反应剂进行了分析研究，并逐步排除了二氯甲烷、正丁醇以及二异丙胺对澄清度稳定性产生影响。最终发现，影响溶液澄清度的主要原因是因为反应及中的异辛酸的残留量过大，而导致溶液澄清度出现不稳定。
2、针对氨苄西林钠溶析结晶工艺的改进研究
由上述分析可以得知，在氨苄西林钠的溶媒结晶工艺中，影响其澄清度的主要原因是反应剂异辛酸的加入量。要想彻底解决异辛酸的加入量问题在，最好的方法是用一个替代品将异辛酸替换掉，这样就能够大大的提升氨苄西林钠的生产效率和生产质量。在此本文就提出了一种新的溶媒结晶工艺，具体分析如下：
2.1 CH2Cl2工艺
原二氯甲烷结晶工艺为采用硫酸镁脱水的无水溶媒体系，但产品晶型为无定型。该工艺是在现有生产工艺基础上加以改进，溶剂采用二氯甲烷与异丙醇混合体系，质量和收率与现有生产工艺没有太大差别。
2.2 ATN工艺
ATN工艺考虑在反应体系中有水的引入，虽然所得产品含量指标可能稍差，但产品的结晶晶型要好于无水溶媒结晶体系。ATN工艺设计的出发点即为先用有机碱将氨苄西林溶解在有机溶剂中，再加入含有钠离子的成盐剂，并补入适量的水，使其进行复分解反应，然后加入一定量的溶剂生成氨苄西林钠结晶。基于这一思路，溶剂的选择应为强极性溶剂，对醇类、腈类、酮类等多种溶剂进行筛选，ATN溶剂表现出比较强的优势，在各种不同类型的成盐剂的情况下，都有较高的含量和较低的降解物，且所得产品为结晶型。成盐剂选择R1～R4，R1为弱碱性的有机钠盐， R2、R3为中等碱性的无机钠盐，R4为强碱性无机钠盐。反应完后的有机钠盐的酸根以弱酸形式存在于溶液中，由于其沸点较高，不易挥发，致使残留较高，与胶塞反应作用强；而无机离子易洗涤，与胶塞反应弱；因而，选择无机钠盐可能更合适。
以ATN作溶剂，Na-R4和三乙胺做反应剂，该工艺彻底改变了现行工艺，实现了对原工艺异辛酸钠及二异丙胺的替代，产品质量状况良好，而且晶形实现了由原无定形状态到棒状晶体的转型，收率同时有明显提高，消耗大幅度降低。在ATN工艺初步实验的基础上，对ATN溶媒结晶工艺各操作条件的变化对产品质量及收率的影响进行了系统研究，将影响产品含量的主要因素：加碱量、加水量和反应时间进行正交试验，确定了最佳工艺控制参数，对工艺进行了优化。
2.3 ATN工艺优势
为说明ATN溶媒结晶工艺的优越性，从含量、澄清度稳定性、结晶性和生产成本等指标对两工艺进行综合比较。
（1）两工艺产品含量对比。ATN工艺的产品含量在89%～91%左右，原二氯甲烷工艺的产品含量在90%～92%左右，ATN工艺产品的含量略低。
（2）两工艺产品澄清度稳定性对比。为考察两工艺的产品对8号天然胶塞的作用，采用加速试验的方法对比ATN法和二氯甲烷法产品的澄清度的稳定性。取两种工艺生产的产品各3批，在温度40℃ 、湿度75%的条件下，分别与8号天然胶塞倒置接触，在6个月内定期检测样品的澄清度，见表1。结果显示，在加速试验条件下ATN法工艺的氨苄西林钠的澄清度比二氯甲烷工艺好。
（3）两工艺产品晶形的对比。两种工艺的产品晶形的电镜照片显示，二氯甲烷工艺和ATN工艺所得产品晶形明显不同，二氯甲烷工艺为无定形，而ATN工艺为棒状结晶形。根据结晶理论，结晶形产品明显比无定型稳定，这为上述两种工艺产品的稳定性差异提供了理论依据。对于不同晶型的氨苄西林钠所表现的产品稳定性已有报道。Sunada[4]曾发现氨苄西林钠存在多晶型，不同晶型稳定性不同。倪维骅等[5]曾对收集到的氨苄西林钠各类样品，进行了晶型、晶态和稳定性加速试验，对各种结晶工艺所制得的样品做了稳定性优劣的判断，发现氨苄西林钠稳定性确实与晶型有关，结晶型产品要好于无定型，其中最好的结晶型产品的储存期长达8年，无定型产品的有效期仅为2～3年。
（4）两工艺经济效益对比。ATN工艺的收率比二氯甲烷工艺高出4. 3%，每生产1公斤氨苄西林钠的原材料消耗比二氯甲烷工艺低23. 2元。
3、结论
综上所述，在氨苄西林钠的生产工艺中，采用溶媒结晶法是一种最为可行的工艺。但是常规的溶媒结晶法并不能完全保证产品生产质量，这主要是因为其工艺过程中的反应剂异辛酸会影响溶液的澄清度稳定性。为此需要对其进行一定的改进。本文中提出的ATN工艺正是这样一种改进后的新溶媒结晶工艺，其所生产出的氨苄西林钠产品质量符合我国相关药物质量要求，并且该生产工艺所得产品的稳定性要比传统的工艺更好，原料的消耗却更少，收率更高，所以其生产成本也大大降低，是一种科学、可行又经济的工业生产工艺，值得在氨苄西林钠的工业生产中大力推广。
参考文献
[1] 冯立峰.氨苄西林钠制备方法的研究[J]. 河北化工. 2007（06）
[2] 李秋元，陈建军，王艳，肖志刚，郭洪茹，顾桂秋. 结晶法氨苄西林钠工艺研究[J]. 中国抗生素杂志. 2005（01）
[3] 李润妍，周尚，龚俊波. 氨苄西林钠溶析结晶的工艺研究[J]. 中国抗生素杂志. 2011（09）