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摘 要：原料药是指用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。无菌指没有活菌的意思，又是生物技术中的一个重要概念。本文对无菌原料药生产过程中的无菌保证控制措施进行综述。
关键词：无菌；原料药；措施
原料药指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。原料药在ICHQ7A中的完善定义：旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。无菌指没有活菌的意思。无菌原料药为原料药的一种类型，是指其中不舍任何活性的微生物，如霉茵、细茵、病毒等。无菌原料药的生产工艺具有其自己的特点：设备复杂、管路长、设备种类多，且不同的生产工艺有不同的特点[1-3]。如何在无菌原料药的生产过程中，保证无菌状态，是无菌原料药生产中的一个关键问题。本文对无菌原料药生产过程中的无菌保证控制措施进行综述。
1 无菌原料药无菌保持控制措施
1.1 无菌控制方法种类
无菌原料药生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺，二者之间存在本质区别。最终灭菌工艺通常要求在高质量的生产环境中进行生产，经高温灭菌处理从而达到无菌目的。此方法工艺设备简单，通常采用热力学灭菌或辐射灭菌。在无菌生产工艺中，药品、容器和密封组件首先以适当的方式分别灭菌或除菌，然后组合到一起。在无菌生产要求在极高质量的生产环境中进行产品生产。相对于最终灭菌工艺，任何一个工序如发生失误，都将导致产品的污染。无菌保证工艺的选择条件主要包括：主药稳定性和灭菌前后产品质量对比的研究。
1.2 生产过程中的无菌保持措施
1.2.1 设备的设计、选型、安裝应易于清洗、消毒或灭菌、操作、维修、保养，并能防止差错和减少污染。所选设备的材质、设备内表面不应脱屑、生锈、发霉、长虫，不得吸附和污染药品。所有的生产设备均应进行定期的维修、保养与验证，同时，所有工具、器具以及管道必须进行定期清洗灭菌，不能移动的设备应有在线清洗的设施。建立设备台帐、档案并对设备进行编号管理。
1.2.2 为防止微生物的污染，纯化水的储存及使用点之间应采用循环方式，并采用巴氏消毒器或采用其他适当清洁、消毒方法，贮罐水位显示方式应能防止污染；注射用水的制备、储存和分配具有防止微生物滋生和污染的措施，储存采用80℃以上保温、65℃以上循环或4℃以下存放；储罐和输送管道所用材料必须无毒、耐腐蚀，管道无死角、盲管，纯化水的储罐的通气口应安装疏水性过滤器，注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；不同洁净级别的厂房之问，应设有缓冲设施；干燥设备进风口应有过滤装置，出风口有防止空气倒流的装置，过滤净化后的干燥用空气所含微粒和微生物数应符合规定的空气洁净级别要求。
1.2.3 洁净区内不应使用容易散发尘粒或纤维的物料及用具，进入洁净区的人员应控制到最低限度。洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。洁净室（区）的墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其他措施。空气过滤器须依照规定进行检查、清洗和更换，对定期监测结果进行分析、评估。洁净室（区）的净化空气循环使用时，应采取有效措施避免污染和交叉污染。
1.2.4 无菌生产工艺-以防止污染为目的，消除后续导致二次污染的各种可能性对进入无菌区的物料充分灭菌，消除污染源。灭菌柜的能力应与生产相适应，并具有自动监测及记录装置并将自动监测记录纳入批生产记录。电热烘箱的新空气进口，需开在无菌室中并装有空气过滤器。定期对灭菌有效性以及温度均一性进行验证。
2 生产过程中的监督要点
灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系。无菌保证工艺的监督是确保无菌制剂达到无菌要求的重要措施。监督要点：应建立生产和质量管理机构，并保证管理人员和技术人员具备相应的专业知识、生产经验以及组织能力；中间品的质量检验若可能与生产环境产生交叉影响，则其检验场所不能设置在该生产区域内；无菌原料药生产的参与人员，应接受有关原料药生产中有关特定操作的知识培训，包括化学反应的原理和操作要求、化学安全防护知识、发酵操作的要求、无菌原料药生产的特殊要求等；企业可依据工艺要求、物料特性及对供应商的质量体系审核情况，来确定物料的质量标准；监督厂房和设施，厂区地面、路面及运输等应不会对药品生产造成污染，生产、行政、生活和辅助区总体应合理布局；高致敏性药品应采用使用独立的空气净化系统，废气经净化处理并符合要求；产尘量大的操作区应具有有防尘、捕尘设施；环境监测包括以下几个项目：无菌室的温度、湿度、换气次数、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、人员和表面微生物；仓储区应保持清洁和干燥；仓储区的温度、湿度控制应符合储存要求，并定期监测；更换品种或连续生产同一品种残留物影响产品质量，应对设备再进行彻底的清洁；物料、中间产品与原料药在厂房内的流转运作，应避免混淆和污染。
参考文献
[1]梁毅，谢玲.浅析新版GMP标准下的洁净室改造[A].2012年中国药学会药事管理专业委员会年会暨“十二五”医药科学发展学术研讨会论文集（下册）[C].2012.
[2]糜启春.我国原料药企业FDA注册及GMP实施过程中存在的问题剖析及解决方案探讨[D].上海交通大学，2011.
[3]康恺，梁毅.浅析药品风险产生的原因及药品风险管理实施要点[A].2012年中国药学会药事管理专业委员会年会暨“十二五”医药科学发展学术研讨会论文集（上册）[C].2012.
[4]杨玲.欧美澳对中国非无菌原料药生产现场GMP检查缺陷报告分析与对策研究[D].郑州大学，2009.
[5]梁毅，丁越.药品生产设备清洁验证关键点的研究[A].2012年中国药学会药事管理专业委员会年会暨“十二五”医药科学发展学术研讨会论文集（下册）[C].2012.
关键词：无菌；原料药；措施
原料药指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。原料药在ICHQ7A中的完善定义：旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。无菌指没有活菌的意思。无菌原料药为原料药的一种类型，是指其中不舍任何活性的微生物，如霉茵、细茵、病毒等。无菌原料药的生产工艺具有其自己的特点：设备复杂、管路长、设备种类多，且不同的生产工艺有不同的特点[1-3]。如何在无菌原料药的生产过程中，保证无菌状态，是无菌原料药生产中的一个关键问题。本文对无菌原料药生产过程中的无菌保证控制措施进行综述。
1 无菌原料药无菌保持控制措施
1.1 无菌控制方法种类
无菌原料药生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺，二者之间存在本质区别。最终灭菌工艺通常要求在高质量的生产环境中进行生产，经高温灭菌处理从而达到无菌目的。此方法工艺设备简单，通常采用热力学灭菌或辐射灭菌。在无菌生产工艺中，药品、容器和密封组件首先以适当的方式分别灭菌或除菌，然后组合到一起。在无菌生产要求在极高质量的生产环境中进行产品生产。相对于最终灭菌工艺，任何一个工序如发生失误，都将导致产品的污染。无菌保证工艺的选择条件主要包括：主药稳定性和灭菌前后产品质量对比的研究。
1.2 生产过程中的无菌保持措施
1.2.1 设备的设计、选型、安裝应易于清洗、消毒或灭菌、操作、维修、保养，并能防止差错和减少污染。所选设备的材质、设备内表面不应脱屑、生锈、发霉、长虫，不得吸附和污染药品。所有的生产设备均应进行定期的维修、保养与验证，同时，所有工具、器具以及管道必须进行定期清洗灭菌，不能移动的设备应有在线清洗的设施。建立设备台帐、档案并对设备进行编号管理。
1.2.2 为防止微生物的污染，纯化水的储存及使用点之间应采用循环方式，并采用巴氏消毒器或采用其他适当清洁、消毒方法，贮罐水位显示方式应能防止污染；注射用水的制备、储存和分配具有防止微生物滋生和污染的措施，储存采用80℃以上保温、65℃以上循环或4℃以下存放；储罐和输送管道所用材料必须无毒、耐腐蚀，管道无死角、盲管，纯化水的储罐的通气口应安装疏水性过滤器，注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；不同洁净级别的厂房之问，应设有缓冲设施；干燥设备进风口应有过滤装置，出风口有防止空气倒流的装置，过滤净化后的干燥用空气所含微粒和微生物数应符合规定的空气洁净级别要求。
1.2.3 洁净区内不应使用容易散发尘粒或纤维的物料及用具，进入洁净区的人员应控制到最低限度。洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。洁净室（区）的墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其他措施。空气过滤器须依照规定进行检查、清洗和更换，对定期监测结果进行分析、评估。洁净室（区）的净化空气循环使用时，应采取有效措施避免污染和交叉污染。
1.2.4 无菌生产工艺-以防止污染为目的，消除后续导致二次污染的各种可能性对进入无菌区的物料充分灭菌，消除污染源。灭菌柜的能力应与生产相适应，并具有自动监测及记录装置并将自动监测记录纳入批生产记录。电热烘箱的新空气进口，需开在无菌室中并装有空气过滤器。定期对灭菌有效性以及温度均一性进行验证。
2 生产过程中的监督要点
灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系。无菌保证工艺的监督是确保无菌制剂达到无菌要求的重要措施。监督要点：应建立生产和质量管理机构，并保证管理人员和技术人员具备相应的专业知识、生产经验以及组织能力；中间品的质量检验若可能与生产环境产生交叉影响，则其检验场所不能设置在该生产区域内；无菌原料药生产的参与人员，应接受有关原料药生产中有关特定操作的知识培训，包括化学反应的原理和操作要求、化学安全防护知识、发酵操作的要求、无菌原料药生产的特殊要求等；企业可依据工艺要求、物料特性及对供应商的质量体系审核情况，来确定物料的质量标准；监督厂房和设施，厂区地面、路面及运输等应不会对药品生产造成污染，生产、行政、生活和辅助区总体应合理布局；高致敏性药品应采用使用独立的空气净化系统，废气经净化处理并符合要求；产尘量大的操作区应具有有防尘、捕尘设施；环境监测包括以下几个项目：无菌室的温度、湿度、换气次数、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、人员和表面微生物；仓储区应保持清洁和干燥；仓储区的温度、湿度控制应符合储存要求，并定期监测；更换品种或连续生产同一品种残留物影响产品质量，应对设备再进行彻底的清洁；物料、中间产品与原料药在厂房内的流转运作，应避免混淆和污染。
参考文献
[1]梁毅，谢玲.浅析新版GMP标准下的洁净室改造[A].2012年中国药学会药事管理专业委员会年会暨“十二五”医药科学发展学术研讨会论文集（下册）[C].2012.
[2]糜启春.我国原料药企业FDA注册及GMP实施过程中存在的问题剖析及解决方案探讨[D].上海交通大学，2011.
[3]康恺，梁毅.浅析药品风险产生的原因及药品风险管理实施要点[A].2012年中国药学会药事管理专业委员会年会暨“十二五”医药科学发展学术研讨会论文集（上册）[C].2012.
[4]杨玲.欧美澳对中国非无菌原料药生产现场GMP检查缺陷报告分析与对策研究[D].郑州大学，2009.
[5]梁毅，丁越.药品生产设备清洁验证关键点的研究[A].2012年中国药学会药事管理专业委员会年会暨“十二五”医药科学发展学术研讨会论文集（下册）[C].2012.