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【摘要】 目的：分析研討激素抵抗型哮喘（SRA）患者对糖皮质激素治疗反应性与其外周静脉血肌动蛋白解聚因子（ADF）表达水平的相关性。方法：随机从本院2015年8月-2017年8月收治的支气管哮喘患者中抽取85例作为研究对象，回顾分析其病历资料，患者FEV1%≤75%，其中包含49例激素敏感型哮喘（SSA）患者（SSA组），36例SRA（SRA组），患者均口服泼尼松龙药物治疗。治疗前后测定其外周血ADF和肺功能指标，以及中性粒细胞计数百分比（S-NEU%）、诱导痰嗜酸性细胞（S-EOS%）、中性粒细胞计数百分比（B-NEU%）、嗜酸性粒细胞（B-EOS%），统计整理患者各项指标，如年龄、体重、糖尿病史、家族疾病史等，分析其相关性。结果：治疗前后，SRA组ADF均高于SSA组（P<0.05）；SSA组治疗后低于治疗前（P<0.05），SRA组治疗后虽低于治疗前，但差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，SRA组S-NEU%、S-EOS%、B-EOS%、B-NEU%均高于SSA组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后ADF指标与FEV1%呈负相关（P<0.05），与PEF%、S-NEU%均呈正相关（P<0.05）；治疗后，ADF与S-EOS%、B-NEU%、B-EOS%均无明显关系（P>0.05）。Logistic回归分析，影响哮喘患者发生激素抵抗因素包含高血脂、糖尿病史、高血压史、激素使用时间、激素抵抗型家族史。结论：临床可用ADF指标预测SRA患者对糖皮质激素治疗的反应性，此两者之间存在一定关联，且高血脂、糖尿病史、高血压史、激素使用时间、激素抵抗型家族史为影响哮喘患者发生激素抵抗型的独立危险因素。
【关键词】 糖皮质激素； 激素抵抗型哮喘； 外周静脉血； 肌动蛋白解聚因子； 反应性
【Abstract】 Objective：To analyze and discuss the correlation between treatment response and expression level of actin depolymerization factor（ADF） in peripheral venous blood of glucocorticoid hormone in patients with steroid resistant asthma（SRA）.Method：85 patients with bronchial asthma and who treated in our hospital from August 2015 to August 2017 were selected as the research objects，and the medical records of patients with FEV1% less than or equal to 75% were retrospective analyzed，including 49 patients with steroid-sensitive asthma（SSA，SSA group），and 36 cases of SRA（SRA group），they were treated with Prednisolone.Then，the peripheral blood ADF and lung function indexes before and after treatment，the percentage of neutrophil counts（S-NEU%），induced phlegm eosinophilic cells（S-EOS%），neutrophil count percentage（B-NEU%），eosinophil（B-EOS%），the patients’s indexes， such as age， weight， history of diabetes， family history of disease， were analyzed.Result：Before and after treatment，the ADF in SRA group was higher than that in the SSA group（P<0.05）.In the SRA group，after treatment was lower than before treatment（P<0.05）.After treatment，the SRA group was lower than that before treatment，but the difference was not statistically significant（P>0.05）.After treatment，S-NEU%，S-EOS%，B-EOS% and B-NEU% in SRA group were higher than those in SSA group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，ADF was negatively correlated with FEV1%（P<0.05），and were positively correlated with PEF% and S-NEU% （P<0.05）.After treatment，there were no significant correlations between ADF and S-EOS%， B-NEU% and B-EOS%（P>0.05）.After Logistic regression analysis，the factors affecting the hormone resistance in asthmatic patients include hyperlipidemia，diabetes history， hypertension history，hormone use time，and family history of hormone resistance.Conclusion：The clinical use of ADF indicators predicts the responsiveness of SRA patients to glucocorticoid therapy，which is associated with high blood lipid，history of diabetes，history of hypertension ， time of hormone use，hormone resistance family history as an independent risk factor that affects the hormone resistant type of asthma patients. 【Key words】 Glucocorticoid； Steroid resistant asthma； Peripheral venous blood； Actin depolymerization factor； Reactivity
First-author’s address：Shantou University Medical College Affiliated Yuebei People’s Hospital，Shaoguan 512026，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.20.001
现临床治疗支气管哮喘疾病的主要药物为糖皮质激素[1-2]，大部分支气管哮喘患者接受糖皮质激素药物治疗后均可获得显著疗效，但仍有少部分患者治疗无效。此类患者长时间大剂量使用糖皮质激素类药物后，不仅肺功能和疾病症状无改善，反而会引发严重副作用，其敏感性较低，临床将其称为激素抵抗型哮喘（SRA）[3-4]。虽SRA发病率低，但治疗前不明确疾病类型，则治疗中浪费医疗资源。近几年来，临床逐步广泛应用糖皮质激素治疗支气管哮喘疾病，SRA发病率也有所增高，医学界对此重视度也有所加大。明确SRA预测因子，对医生及时、准确、快速的区分激素敏感型哮喘（SSA）和SRA患者有利，把握其治疗最佳时机。为此，本研究回顾性分析2015年8月-2017年8月收治的支气管哮喘85例患者的临床资料，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析2015年8月-2017年8月本院收治的85例支气管哮喘患者的临床资料。入选标准：（1）患者均满足《中国支气管哮喘防治指南》中支气管哮喘疾病判定标准[5]；（2）SRA组患者满足美国胸科协会2014年所制定的判定标准[6]；（3）FEV1%≤75%；（4）患者和其家属均知晓此次诊治方案。排除标准：（1）无法足量、正确、规律的服用药物者；（2）生活中常常接触到致敏物或刺激性变应原者；（3）合并胃食管反流、消化性溃疡、肺部其他疾病者；（4）重症哮喘者；（5）口服非甾体抗炎药、β受体阻滞剂药物者。按照患者治疗状况分为49例SSA（SSA組），36例SRA（SRA组）。研究方案经医院伦理会批准后实施。
1.2 方法 回顾性分析患者病历记录资料，统计整理其基本资料，包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、哮喘病程、使用激素情况、体重、身高、BMI指数、血脂、高血压病史、糖尿病史等。患者均口服泼尼松龙片（生产厂家：江西国药有限责任公司，批准文号：国药准字H36020638）治疗，5 mg/次，2次/d，1个疗程为4 d，持续治疗2个疗程。
1.3 观察指标 治疗前后测定中性粒细胞计数百分比（S-NEU%）、诱导痰嗜酸性细胞（S-EOS%）、中性粒细胞计数百分比（B-NEU%）、嗜酸性粒细胞（B-EOS%），测定治疗前后其外周血肌动蛋白解聚因子（ADF）和肺功能指标。（1）ADF测定：抽取患者外周静脉血2 mL，放置在EDTA抗凝管内，保存在-24 ℃环境中，用酶联免疫吸附法测定其ADF指标。（2）肺功能检查：患者坐位，用MedGraphics PF/DX肺功能仪（美国麦加菲公司生产）测定其肺功能指标（PEF、FEV）。（3）S-NEU%、S-EOS%检查：清水漱口，雾化吸入高渗盐水15 min，咳痰到培养皿内。2 h内处理痰标本。称重后，加入DTT混合，37 ℃水温中震荡20 min做过滤处理。离心处理细胞混悬液5 min，转速为2 000 r/min，分离上清液，并放置在-80 ℃环境中备用。将PBS缓冲液加入离心沉渣内，非鳞状上皮细胞200个，涂片染色后，计算S-EOS%、S-NEU%。（4）B-NEU%、B-EOS%检查：抽取患者外周静脉血2 mL，放置在EDTA抗凝管内，用血细胞分析仪测定血常规治疗，记录B-EOS%、B-NEU%。
1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验；相关性采用Pearson分析，多因素采用Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者一般资料比较 SSA组：男25例，女24例，年龄23～69岁，平均（42.6±5.2）岁，病程1～6.5年，平均（4.3±0.5）年；SRA组：男19例，女17例，年龄23～70岁，平均（42.5±5.1）岁，病程1～6.8年，平均（4.4±0.3）年。两组患者性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组治疗前后S-NEU%、S-EOS%、B-EOS%、B-NEU%比较 治疗前，SRA组的B-EOS%、S-NEU%均高于SSA组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组患者B-NEU%、S-EOS%比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，SRA组S-NEU%、S-EOS%、B-EOS%、B-NEU%均高于SSA组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.3 两组治疗前后肺功能比较 治疗前，两组患者FEV1%、PEF%比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，SRA组FEV1%、PEF%均低于SSA组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.4 两组治疗前后ADF比较 治疗前后，SRA组ADF均高于SSA组，差异均有统计学意义（P<0.05）；SSA组治疗后ADF低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），SRA组治疗后ADF虽低于治疗前，但差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
2.5 ADF与FEV1%、PEF%、S-NEU%S-EOS%、B-NEU%、B-EOS%相关性分析 治疗后ADF指标与FEV1%呈负相关（P<0.05），与PEF%、S-NEU%均呈正相关（P<0.05）；治疗后，ADF与S-EOS%、B-NEU%、B-EOS%均无明显关系（P>0.05），见表4。 2.6 单因素分析影响因素 单因素分析影响哮喘患者发生激素抵抗因素的因素包含吸烟史、饮酒史、激素抵抗型哮喘家族史、激素使用时间>6个月、高血压史、糖尿病史、高血脂，见表5。Logistic回归分析后，影响哮喘患者发生激素抵抗因素包含高血脂、糖尿病史、高血压史、激素使用时间、激素抵抗型家族史，见表6。
3 讨论
SRA为哮喘疾病的特殊类型之一，目前诊断SRA类型则依据美国胸科协会所制定的标准，确保治疗依从性的状况下，若按量、按疗程口服糖皮质激素类药物后，FEV1%未在≤75%基础上增高15%，则判定为SRA[7-9]。即使如此，临床认为此诊断标准仍然存在误诊率高、不良反应大、确诊时间长的缺陷。虽SRA发病率低，但其确诊过程需浪费医疗资源，且无法确保疾病预后状况。所以，临床分析SRA发病特征、发病机制已得到各医生的重视和关注。均一致认为，治疗SRA疾病的关键则为是否可及时准确确诊，明确区分SSA、SRA患者，降低滥用激素和误诊率[10-12]，减轻患者医疗负担。
ADF大量存在于成熟组织和胚胎期，在各细胞运动中均有重要地位，包含细胞膜形成和分裂，ADF均有较大作用[13-14]。HeLa细胞受激素抵抗，ADF会干扰到GR亚型分布，GRα活性和核转移被抑制，c-JUN上调后，糖皮质类药物功效被降低[15-16]，表明ADF在激素抵抗过程中发挥着一定作用，笔者推测SRA发生可能与ADF存在密切关系。
本研究结果表明，SSA组患者S-NEU%低于SRA组，而B-EOS%、B-NEU%则差异不明显，表明痰细胞计数可将气道炎症状况准确反映出，特别是中性粒细胞[17-18]。外周血ADF指标与S-NEU%呈正相关，与S-EOS%、B-NEU%、B-EOS%均无关联性，表明ADF对中性粒细胞浸润有促进作用，从ERK2、ERK1途径降低糖皮质激素治疗敏感性[19-20]。Logistic回归分析后，影响哮喘患者发生激素抵抗因素包含高血脂、糖尿病史、高血压史、激素使用时间、激素抵抗型家族史。因此，笔者建议，临床在诊治哮喘患者前需明确把握各患者状况，尽量降低SRA发生率。SRA患者接受治疗后，治疗前后ADF指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示SRA患者ADF高指标可能降低糖皮质激素治疗反应性，反之则反映了SSA患者对糖皮质激素的高敏感性，所以，ADF指标可为SRA患者治疗预测因子。
综上所述，临床可用ADF指标预测SRA患者对糖皮质激素治疗的反应性，此两者之间存在一定关联，且高血脂、糖尿病史、高血压史、激素使用时间、激素抵抗型家族史为影响哮喘患者发生激素抵抗型的独立危险因素。
参考文献
[1]杨海华，龙丰，李圣青，等.1，25-（OH）2D3對激素抵抗型哮喘患者T淋巴细胞JNK/AP-1和糖皮质激素受体的影响[J].中国呼吸与危重监护杂志，2017，11（2）：155-159.
[2]沈璐，易高，张春云，等.热休克蛋白90和糖皮质激素受体mRNA在糖皮质激素敏感型依赖型和抵抗型哮喘中的表达及其在抵抗型哮喘发病中的作用[J].河北医学，2017，23（6）：968-971.
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（收稿日期：2018-04-23） （本文编辑：张爽）
【关键词】 糖皮质激素； 激素抵抗型哮喘； 外周静脉血； 肌动蛋白解聚因子； 反应性
【Abstract】 Objective：To analyze and discuss the correlation between treatment response and expression level of actin depolymerization factor（ADF） in peripheral venous blood of glucocorticoid hormone in patients with steroid resistant asthma（SRA）.Method：85 patients with bronchial asthma and who treated in our hospital from August 2015 to August 2017 were selected as the research objects，and the medical records of patients with FEV1% less than or equal to 75% were retrospective analyzed，including 49 patients with steroid-sensitive asthma（SSA，SSA group），and 36 cases of SRA（SRA group），they were treated with Prednisolone.Then，the peripheral blood ADF and lung function indexes before and after treatment，the percentage of neutrophil counts（S-NEU%），induced phlegm eosinophilic cells（S-EOS%），neutrophil count percentage（B-NEU%），eosinophil（B-EOS%），the patients’s indexes， such as age， weight， history of diabetes， family history of disease， were analyzed.Result：Before and after treatment，the ADF in SRA group was higher than that in the SSA group（P<0.05）.In the SRA group，after treatment was lower than before treatment（P<0.05）.After treatment，the SRA group was lower than that before treatment，but the difference was not statistically significant（P>0.05）.After treatment，S-NEU%，S-EOS%，B-EOS% and B-NEU% in SRA group were higher than those in SSA group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，ADF was negatively correlated with FEV1%（P<0.05），and were positively correlated with PEF% and S-NEU% （P<0.05）.After treatment，there were no significant correlations between ADF and S-EOS%， B-NEU% and B-EOS%（P>0.05）.After Logistic regression analysis，the factors affecting the hormone resistance in asthmatic patients include hyperlipidemia，diabetes history， hypertension history，hormone use time，and family history of hormone resistance.Conclusion：The clinical use of ADF indicators predicts the responsiveness of SRA patients to glucocorticoid therapy，which is associated with high blood lipid，history of diabetes，history of hypertension ， time of hormone use，hormone resistance family history as an independent risk factor that affects the hormone resistant type of asthma patients. 【Key words】 Glucocorticoid； Steroid resistant asthma； Peripheral venous blood； Actin depolymerization factor； Reactivity
First-author’s address：Shantou University Medical College Affiliated Yuebei People’s Hospital，Shaoguan 512026，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.20.001
现临床治疗支气管哮喘疾病的主要药物为糖皮质激素[1-2]，大部分支气管哮喘患者接受糖皮质激素药物治疗后均可获得显著疗效，但仍有少部分患者治疗无效。此类患者长时间大剂量使用糖皮质激素类药物后，不仅肺功能和疾病症状无改善，反而会引发严重副作用，其敏感性较低，临床将其称为激素抵抗型哮喘（SRA）[3-4]。虽SRA发病率低，但治疗前不明确疾病类型，则治疗中浪费医疗资源。近几年来，临床逐步广泛应用糖皮质激素治疗支气管哮喘疾病，SRA发病率也有所增高，医学界对此重视度也有所加大。明确SRA预测因子，对医生及时、准确、快速的区分激素敏感型哮喘（SSA）和SRA患者有利，把握其治疗最佳时机。为此，本研究回顾性分析2015年8月-2017年8月收治的支气管哮喘85例患者的临床资料，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析2015年8月-2017年8月本院收治的85例支气管哮喘患者的临床资料。入选标准：（1）患者均满足《中国支气管哮喘防治指南》中支气管哮喘疾病判定标准[5]；（2）SRA组患者满足美国胸科协会2014年所制定的判定标准[6]；（3）FEV1%≤75%；（4）患者和其家属均知晓此次诊治方案。排除标准：（1）无法足量、正确、规律的服用药物者；（2）生活中常常接触到致敏物或刺激性变应原者；（3）合并胃食管反流、消化性溃疡、肺部其他疾病者；（4）重症哮喘者；（5）口服非甾体抗炎药、β受体阻滞剂药物者。按照患者治疗状况分为49例SSA（SSA組），36例SRA（SRA组）。研究方案经医院伦理会批准后实施。
1.2 方法 回顾性分析患者病历记录资料，统计整理其基本资料，包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、哮喘病程、使用激素情况、体重、身高、BMI指数、血脂、高血压病史、糖尿病史等。患者均口服泼尼松龙片（生产厂家：江西国药有限责任公司，批准文号：国药准字H36020638）治疗，5 mg/次，2次/d，1个疗程为4 d，持续治疗2个疗程。
1.3 观察指标 治疗前后测定中性粒细胞计数百分比（S-NEU%）、诱导痰嗜酸性细胞（S-EOS%）、中性粒细胞计数百分比（B-NEU%）、嗜酸性粒细胞（B-EOS%），测定治疗前后其外周血肌动蛋白解聚因子（ADF）和肺功能指标。（1）ADF测定：抽取患者外周静脉血2 mL，放置在EDTA抗凝管内，保存在-24 ℃环境中，用酶联免疫吸附法测定其ADF指标。（2）肺功能检查：患者坐位，用MedGraphics PF/DX肺功能仪（美国麦加菲公司生产）测定其肺功能指标（PEF、FEV）。（3）S-NEU%、S-EOS%检查：清水漱口，雾化吸入高渗盐水15 min，咳痰到培养皿内。2 h内处理痰标本。称重后，加入DTT混合，37 ℃水温中震荡20 min做过滤处理。离心处理细胞混悬液5 min，转速为2 000 r/min，分离上清液，并放置在-80 ℃环境中备用。将PBS缓冲液加入离心沉渣内，非鳞状上皮细胞200个，涂片染色后，计算S-EOS%、S-NEU%。（4）B-NEU%、B-EOS%检查：抽取患者外周静脉血2 mL，放置在EDTA抗凝管内，用血细胞分析仪测定血常规治疗，记录B-EOS%、B-NEU%。
1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验；相关性采用Pearson分析，多因素采用Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者一般资料比较 SSA组：男25例，女24例，年龄23～69岁，平均（42.6±5.2）岁，病程1～6.5年，平均（4.3±0.5）年；SRA组：男19例，女17例，年龄23～70岁，平均（42.5±5.1）岁，病程1～6.8年，平均（4.4±0.3）年。两组患者性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组治疗前后S-NEU%、S-EOS%、B-EOS%、B-NEU%比较 治疗前，SRA组的B-EOS%、S-NEU%均高于SSA组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组患者B-NEU%、S-EOS%比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，SRA组S-NEU%、S-EOS%、B-EOS%、B-NEU%均高于SSA组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.3 两组治疗前后肺功能比较 治疗前，两组患者FEV1%、PEF%比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，SRA组FEV1%、PEF%均低于SSA组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.4 两组治疗前后ADF比较 治疗前后，SRA组ADF均高于SSA组，差异均有统计学意义（P<0.05）；SSA组治疗后ADF低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），SRA组治疗后ADF虽低于治疗前，但差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
2.5 ADF与FEV1%、PEF%、S-NEU%S-EOS%、B-NEU%、B-EOS%相关性分析 治疗后ADF指标与FEV1%呈负相关（P<0.05），与PEF%、S-NEU%均呈正相关（P<0.05）；治疗后，ADF与S-EOS%、B-NEU%、B-EOS%均无明显关系（P>0.05），见表4。 2.6 单因素分析影响因素 单因素分析影响哮喘患者发生激素抵抗因素的因素包含吸烟史、饮酒史、激素抵抗型哮喘家族史、激素使用时间>6个月、高血压史、糖尿病史、高血脂，见表5。Logistic回归分析后，影响哮喘患者发生激素抵抗因素包含高血脂、糖尿病史、高血压史、激素使用时间、激素抵抗型家族史，见表6。
3 讨论
SRA为哮喘疾病的特殊类型之一，目前诊断SRA类型则依据美国胸科协会所制定的标准，确保治疗依从性的状况下，若按量、按疗程口服糖皮质激素类药物后，FEV1%未在≤75%基础上增高15%，则判定为SRA[7-9]。即使如此，临床认为此诊断标准仍然存在误诊率高、不良反应大、确诊时间长的缺陷。虽SRA发病率低，但其确诊过程需浪费医疗资源，且无法确保疾病预后状况。所以，临床分析SRA发病特征、发病机制已得到各医生的重视和关注。均一致认为，治疗SRA疾病的关键则为是否可及时准确确诊，明确区分SSA、SRA患者，降低滥用激素和误诊率[10-12]，减轻患者医疗负担。
ADF大量存在于成熟组织和胚胎期，在各细胞运动中均有重要地位，包含细胞膜形成和分裂，ADF均有较大作用[13-14]。HeLa细胞受激素抵抗，ADF会干扰到GR亚型分布，GRα活性和核转移被抑制，c-JUN上调后，糖皮质类药物功效被降低[15-16]，表明ADF在激素抵抗过程中发挥着一定作用，笔者推测SRA发生可能与ADF存在密切关系。
本研究结果表明，SSA组患者S-NEU%低于SRA组，而B-EOS%、B-NEU%则差异不明显，表明痰细胞计数可将气道炎症状况准确反映出，特别是中性粒细胞[17-18]。外周血ADF指标与S-NEU%呈正相关，与S-EOS%、B-NEU%、B-EOS%均无关联性，表明ADF对中性粒细胞浸润有促进作用，从ERK2、ERK1途径降低糖皮质激素治疗敏感性[19-20]。Logistic回归分析后，影响哮喘患者发生激素抵抗因素包含高血脂、糖尿病史、高血压史、激素使用时间、激素抵抗型家族史。因此，笔者建议，临床在诊治哮喘患者前需明确把握各患者状况，尽量降低SRA发生率。SRA患者接受治疗后，治疗前后ADF指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示SRA患者ADF高指标可能降低糖皮质激素治疗反应性，反之则反映了SSA患者对糖皮质激素的高敏感性，所以，ADF指标可为SRA患者治疗预测因子。
综上所述，临床可用ADF指标预测SRA患者对糖皮质激素治疗的反应性，此两者之间存在一定关联，且高血脂、糖尿病史、高血压史、激素使用时间、激素抵抗型家族史为影响哮喘患者发生激素抵抗型的独立危险因素。
参考文献
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（收稿日期：2018-04-23） （本文编辑：张爽）