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【摘要】类风湿关节炎是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病。RA除关节破坏外，还可以出现神经系统症状，其中腕管综合征是嵌压性周围神经病变中发病较多的一种病变。研究显示血管内皮细胞生长因子和MicroRNAs均可保护神经细胞，修复神经损伤，防止RA并发腕管综合征。
【关键词】类风湿关节炎;腕管综合征;VEGF;miRNAs
【中图分类号】R593 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6525（2020）04-0-01
类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，最终导致关节畸形和功能丧失。类风湿关节炎除关节破坏外，还可以出现腕管综合征（CTS）等周围神经病变。
类风湿关节炎合并腕管综合征患者常感到桡侧三个手指端疼痛或麻木，持物无力，夜间或清晨症状最重[1]。系统回顾和荟萃分析显示类风湿关节炎增加罹患腕管综合征的风险[2]。另有研究显示，类风湿关节炎患者的腕管综合征发生率也高于正常人群 [3]，对类风湿关节炎患者进行长达12年的随访后，发现腕管综合征累計发生率为6.8%[4]。国外研究发现，腕管综合征阳性与阴性的类风湿关节炎患者在急性期反应物、疾病活动度及高频超声表现均无差异，但是腕管综合征组的病程更长，功能状态更差，表明腕管综合征与疾病活动虽然无相关性，不过腕管综合征可能是类风湿关节炎慢性病程的结果[3]。
类风湿关节炎合并腕管综合征的发病机制，与血管内皮细胞生长因子（VEGF）、MicroRNAs（miRNAs）密切相关。
1 血管内皮细胞生长因子（VEGF）
VEGF具有神经保护、神经生成和血管生成作用。它不仅是关键的血管生成因子，而且在周围神经系统和中枢神经系统中，VEGF也具有神经营养和神经保护活性，可以直接作用于神经元、雪旺细胞、星形胶质细胞、神经干细胞和小胶质细胞 [5]。VEGF刺激神经与神经内血管滋养动脉的形成，通过新生血管血液中的巨噬细胞运输到受损的神经部位，增加血管通透性，直接与神经细胞膜上的受体结合，促使神经轴突生长[6]，并且，VEGF还可以直接通过抑制程序性细胞死亡（PCD）、凋亡和刺激神经，发挥神经保护作用。VEGF是多种过程的介质，包括血管生成、增强血脑屏障对葡萄糖的通透性、抗氧化剂的激活，从而间接发挥神经保护作用。它通过与神经元表面表达的特异性受体结合，在缺氧、缺糖等关键条件下阻止神经元死亡[7]。研究发现，周围神经嵌压性损害后神经受损，改善微循环可以增加VEGF的表达并提高神经传导速度、减轻神经功能损害，因而对周围神经嵌压性损害的修复具有促进作用[8]。并且在类风湿关节炎合并周围神经病变患者血清中VEGF也明显高于类风湿关节炎无神经病变的患者，表明VEGF在周围神经组织的发育及多种因素所致周围神经组织损伤的发病和修复过程中起到重要作用[9]。
2 MicroRNAs（miRNAs）
miRNAs作为一种负调控作用分子，在神经细胞分化、周围神经损伤和类风湿关节炎中都起着关键作用，在类风湿关节炎患者血浆中至少检测出9种miRNA存在特异性表达。相较于与类风湿关节炎组患者，类风湿关节炎合并周围神经病变组的外周血中，miR-9-5p和miR-342-3p的表达量显著降低，miR-181a的表达量则显著升高，过度表达miR-9-5p或干扰REST可降低炎性条件下施旺细胞（Schwann cells）的损伤。同时，过度表达miR-9-5p或干扰REST可以促进miR-132表达，而miR-132的高表达又抑制了EP300、PTEN及FOXO3的表达，该过程可能参与神经细胞的保护作用，防止类风湿关节炎并发周围神经病变[10]。
目前，研究显示VEGF和miR-9-5p均可保护神经细胞，防止类风湿关节炎并发腕管综合征。国内研究发现类风湿关节炎并发周围神经病变常出现于重症类风湿关节炎活动期[11]，与国外研究结果有所不同，这也为我们进一步探讨类风湿关节炎合并腕管综合征相关临床特点及机制研究做铺垫。
参考文献：
[1] 陈孝平，汪建平，赵继宗. 外科学（第九版）[M].北京：人民卫生出版社，2018：703.
[2] Shiri R. Arthritis as a risk factor for carpal tunnel syndrome： a meta-analysis[J]. Scand J Rheumatol. 2016;45（5）：339-346.
[3] Karadag O， Kalyoncu U， Akdogan A， et al. Sonographic assessment of carpal tunnel syndrome in rheumatoid arthritis： prevalence and correlation with disease activity[J]. Rheumatol Int. 2012;32（8）：2313-2319.
[4] Lee KH， Lee CH， Lee BG， et al. The incidence of carpal tunnel syndrome in patients with rheumatoid arthritis[J]. Int J Rheum Dis. 2015;18（1）：52-57.
[5] Namiecińska M， Marciniak K， Nowak JZ. VEGF as an angiogenic， neurotrophic， and neuroprotective factor[J]. Postepy Hig Med Dosw （Online）. 2005;59：573-583.
[6] 宋平平. 综述VEGF在外周神经损伤修复的作用[J]. 中外医疗， 2013， 32（17）：191-192.
[7] Góra-Kupilas K， Jo?ko J. The neuroprotective function of vascular endothelial growth factor （VEGF） [J]. Folia Neuropathol. 2005;43（1）：31-39.
[8] 唐金荣，丁新生，张克忠， et al. 改善微循环对大鼠坐骨神经损害血管内皮细胞生长因子表达及病理改变的影响[J]. 中国临床神经科学， 2007， 15（4）：348-352.
[9] 周瀛，徐建华，徐胜前， et al. 血管内皮生长因子在类风湿关节炎周围神经病变患者中的临床意义[J]. 中华临床医师杂志（电子版）， 2014（8）：1450-1454.
[10] 李尊忠. miR-9-5p丢失参与类风湿关节炎并发周围神经病变的机制探讨[D].济南：山东大学， 2019.
[11] 池淑红，王海英，鱼云霞. 类风湿关节炎并发周围神经病变的临床分析[J]. 宁夏医科大学学报，2011（9）：880-882.
【关键词】类风湿关节炎;腕管综合征;VEGF;miRNAs
【中图分类号】R593 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6525（2020）04-0-01
类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，最终导致关节畸形和功能丧失。类风湿关节炎除关节破坏外，还可以出现腕管综合征（CTS）等周围神经病变。
类风湿关节炎合并腕管综合征患者常感到桡侧三个手指端疼痛或麻木，持物无力，夜间或清晨症状最重[1]。系统回顾和荟萃分析显示类风湿关节炎增加罹患腕管综合征的风险[2]。另有研究显示，类风湿关节炎患者的腕管综合征发生率也高于正常人群 [3]，对类风湿关节炎患者进行长达12年的随访后，发现腕管综合征累計发生率为6.8%[4]。国外研究发现，腕管综合征阳性与阴性的类风湿关节炎患者在急性期反应物、疾病活动度及高频超声表现均无差异，但是腕管综合征组的病程更长，功能状态更差，表明腕管综合征与疾病活动虽然无相关性，不过腕管综合征可能是类风湿关节炎慢性病程的结果[3]。
类风湿关节炎合并腕管综合征的发病机制，与血管内皮细胞生长因子（VEGF）、MicroRNAs（miRNAs）密切相关。
1 血管内皮细胞生长因子（VEGF）
VEGF具有神经保护、神经生成和血管生成作用。它不仅是关键的血管生成因子，而且在周围神经系统和中枢神经系统中，VEGF也具有神经营养和神经保护活性，可以直接作用于神经元、雪旺细胞、星形胶质细胞、神经干细胞和小胶质细胞 [5]。VEGF刺激神经与神经内血管滋养动脉的形成，通过新生血管血液中的巨噬细胞运输到受损的神经部位，增加血管通透性，直接与神经细胞膜上的受体结合，促使神经轴突生长[6]，并且，VEGF还可以直接通过抑制程序性细胞死亡（PCD）、凋亡和刺激神经，发挥神经保护作用。VEGF是多种过程的介质，包括血管生成、增强血脑屏障对葡萄糖的通透性、抗氧化剂的激活，从而间接发挥神经保护作用。它通过与神经元表面表达的特异性受体结合，在缺氧、缺糖等关键条件下阻止神经元死亡[7]。研究发现，周围神经嵌压性损害后神经受损，改善微循环可以增加VEGF的表达并提高神经传导速度、减轻神经功能损害，因而对周围神经嵌压性损害的修复具有促进作用[8]。并且在类风湿关节炎合并周围神经病变患者血清中VEGF也明显高于类风湿关节炎无神经病变的患者，表明VEGF在周围神经组织的发育及多种因素所致周围神经组织损伤的发病和修复过程中起到重要作用[9]。
2 MicroRNAs（miRNAs）
miRNAs作为一种负调控作用分子，在神经细胞分化、周围神经损伤和类风湿关节炎中都起着关键作用，在类风湿关节炎患者血浆中至少检测出9种miRNA存在特异性表达。相较于与类风湿关节炎组患者，类风湿关节炎合并周围神经病变组的外周血中，miR-9-5p和miR-342-3p的表达量显著降低，miR-181a的表达量则显著升高，过度表达miR-9-5p或干扰REST可降低炎性条件下施旺细胞（Schwann cells）的损伤。同时，过度表达miR-9-5p或干扰REST可以促进miR-132表达，而miR-132的高表达又抑制了EP300、PTEN及FOXO3的表达，该过程可能参与神经细胞的保护作用，防止类风湿关节炎并发周围神经病变[10]。
目前，研究显示VEGF和miR-9-5p均可保护神经细胞，防止类风湿关节炎并发腕管综合征。国内研究发现类风湿关节炎并发周围神经病变常出现于重症类风湿关节炎活动期[11]，与国外研究结果有所不同，这也为我们进一步探讨类风湿关节炎合并腕管综合征相关临床特点及机制研究做铺垫。
参考文献：
[1] 陈孝平，汪建平，赵继宗. 外科学（第九版）[M].北京：人民卫生出版社，2018：703.
[2] Shiri R. Arthritis as a risk factor for carpal tunnel syndrome： a meta-analysis[J]. Scand J Rheumatol. 2016;45（5）：339-346.
[3] Karadag O， Kalyoncu U， Akdogan A， et al. Sonographic assessment of carpal tunnel syndrome in rheumatoid arthritis： prevalence and correlation with disease activity[J]. Rheumatol Int. 2012;32（8）：2313-2319.
[4] Lee KH， Lee CH， Lee BG， et al. The incidence of carpal tunnel syndrome in patients with rheumatoid arthritis[J]. Int J Rheum Dis. 2015;18（1）：52-57.
[5] Namiecińska M， Marciniak K， Nowak JZ. VEGF as an angiogenic， neurotrophic， and neuroprotective factor[J]. Postepy Hig Med Dosw （Online）. 2005;59：573-583.
[6] 宋平平. 综述VEGF在外周神经损伤修复的作用[J]. 中外医疗， 2013， 32（17）：191-192.
[7] Góra-Kupilas K， Jo?ko J. The neuroprotective function of vascular endothelial growth factor （VEGF） [J]. Folia Neuropathol. 2005;43（1）：31-39.
[8] 唐金荣，丁新生，张克忠， et al. 改善微循环对大鼠坐骨神经损害血管内皮细胞生长因子表达及病理改变的影响[J]. 中国临床神经科学， 2007， 15（4）：348-352.
[9] 周瀛，徐建华，徐胜前， et al. 血管内皮生长因子在类风湿关节炎周围神经病变患者中的临床意义[J]. 中华临床医师杂志（电子版）， 2014（8）：1450-1454.
[10] 李尊忠. miR-9-5p丢失参与类风湿关节炎并发周围神经病变的机制探讨[D].济南：山东大学， 2019.
[11] 池淑红，王海英，鱼云霞. 类风湿关节炎并发周围神经病变的临床分析[J]. 宁夏医科大学学报，2011（9）：880-882.