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病例材料
患者1：高XX、男，30岁，因“头痛、乏力、纳差”入住当地医院，检查发现高血压，入院当天血肌酐337μmol/L，BUN12.9 mmol/l，尿蛋白定性2+，给与巯甲丙脯氨酸（Captopril）75mg/day降压治疗，发病过程中患者无低血压、休克过程，7天后出现尿少，恶心，呕吐，贫血加重，复查血肌酐升高至970μmol/L，血尿素氮30.1mmol/l，24小时尿蛋白排泄量2.67g/day，内生肌酐清除率8.7ml/min，CRP18.3mg/l，B超显示左肾10.1×4.8cm，右肾11.1×4.8cm。
肾穿刺病理活检（见图A和B）纤维新月体肾小球肾炎（纤维细胞为主）。光镜下：见13个肾小球，4个纤维性新月体形成并肾小球废弃，5个大型纤维细胞性新月体形成并小球废弃，2个大型细胞性新月体，2个系膜细胞增生，广泛肾小管萎缩，部分肾小管上皮细胞混浊肿胀，官腔扩张，小叶间动脉壁明显增厚，管腔几乎闭塞。
免疫荧光：有4个肾小球，IgG（+）毛细血管壁细颗粒状，IgA（+）系膜区粗颗粒，IgM（±）系膜区、毛细血管壁粗颗粒，Fib（±）毛细血管壁为主，C3（++）系膜区、肾小球囊壁粗颗粒。间质纤维组织增生，有淋巴细胞和单核细胞浸润。
经过6周规律的血液透析治疗后，肾功能未见好转，遂建立动静脉内瘘接受维持性血液透析治疗。
图A（×400）小叶间动脉壁增厚，结构紊乱、平滑肌消失、玻璃样变性，管腔狭窄几乎闭塞。 图B（×200）显示相对正常的肾小球结构，肾小管状扩张（箭头所指），部分肾小管上皮细胞混浊肿胀。
患者2：李XX男，30岁，入院前4个月因“喉部手术时”发现高血压，当时血肌酐91μmol/l，BUN5.7 mmol/l，未作尿常规检查，入院前1周开始服用巯甲丙脯氨酸（Captopril）75mg/day，4天后出现尿少、浮肿、恶心、呕吐，发病过程中患者无低血压、休克过程，入院时检查血肌酐2049μmol/l，血尿素氮43.2mmol/l，24小时尿蛋白排泄量未测，尿蛋白定性1-3g/l，B超显示左肾9.5×4.9cm，右肾9.8×4.9cm。
肾穿刺病理活检（见图C和D）：新月体肾小球肾炎（纤维细胞为主），光镜下穿刺见：9个肾小球，其中1个硬化荒废，3个小球大型纤维性新月体形成并血管攀坏死荒废，3个肾小球大型纤维细胞性新月体并小球荒废，2个肾小球为纤维细胞性新月体形成并系膜增生，肾小管明显萎缩，间质纤维组织增生，小叶间动脉壁增厚，有淋巴细胞和单核细胞浸润。
免疫荧光：2个肾小球，IgG（-），IgA（-），IgM（-），Fib（-），C3（-）。
经过8周血液透析治疗后肾功能未见好转，转为肾移植。
图C（×200）肾小球呈纤维细胞新月体改变，大部分肾小管萎缩，少量肾小管扩张，上皮细胞混浊肿胀。小叶间动脉壁平滑肌间纤维组织增生，官腔闭塞。肾间质纤维组织增生并有淋巴细胞浸润；图D（×200）除有肾小球纤维细胞新月体形成和间质纤维化外，肾小球毛细血管襻相对正常（箭头所指）。
讨论
由于ACEIs可以有效地降低血压和延缓肾脏病的进展，尤其是可以通过调整血液动力学来改善心衰的预后，在全球范围内被广泛应用。虽然这类药物的副作用较少，但有些研究仍然提示该类药物可以引起可逆性肾损害[2，3]，而且，这类药物在最初起效时可能会引起系统血压过度降低，导致心脏、大脑和肾脏灌注不足，尤其是ACEIs和血管扩张剂及利尿剂合用时，经常会造成系统血压下降，肾脏灌注不足，肾小球滤过率下降。目前关于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的肾损害，普遍存在有两种观点，一是与血液动力学有关，即在肾动脉狭窄基础上使用ACEI可以引起肾小球出球小动脉扩张，肾小球滤过率急剧下降，造成肾小球灌注不足，GFR下降；二是这类药物引起系统血压快速降低，引起肾脏灌注不足，肾小管缺血坏死；但是，多数报道认为ACEIs引起的肾损害都是可逆性的，停药后可以恢复。Al Shohaib S报告1例65岁心衰患者用巯甲丙脯氨酸（Captopril）后引起急性肾功能衰竭，需要透析治疗。肾病理活检显示急性肾小管坏死改变，作者认为是药物引起肾小管坏死，其机理与免疫损伤无关，可能与心衰加上用利尿剂引起血容量相对不足，在使用Captopril加重肾灌注不足，导致肾缺血缺氧肾小管坏死[3]，建议使用Captopril或其它ACEIs药物时应注意监测肾功能，尤其是合用利尿剂情况下。
本文2例患者入院后均在服用Captopril（75mg/day）后引起严重不可逆性肾脏损害或原有肾损害迅速加重，肾功能急剧下降到尿毒症期，且2例均未服用其他引起肾脏损害药物，但2例肾活检光镜下病理表现相似，以血管病变为主，此种血管病变与患者年龄及发病过程明显不符，而免疫荧光染色无任何免疫复合物存在，排除免疫引起的肾损害。作者认为，两患者很可能存在先天性动脉病变，动脉纤维肌发育不良（Fibromuscular Dysplasia FMD）是一种发病隐匿的动脉疾病，国外报道发病率在3.8-6.6%，国内鲜有人报告，该病主要累计颈内动脉、肾动脉和肠系膜动脉，主要靠临床症状提示本病存在，确诊靠动脉造影。本文2例患者虽然没有进行肾动脉造影，但是病理改变主要以肾脏小叶间动脉管壁向心性不规则增厚，管腔狭窄，肾小球入球小动脉壁平滑肌稀少，代之以显微组织及玻璃样变，官腔闭塞，血管未见动脉硬化、炎症性或免疫性病变。结合临床强烈提示FMD血管损伤。FMD本身很少引起肾脏损伤和肾功能不全，但是，如果在肾动脉严重狭窄时使用ACEIs容易发生肾损害[3]。
作者建议对于年轻高血压患者，不论是否有肾功能损害，都应该常规检查肾素-血管紧张素-醛固酮系统，筛查肾动脉情况，尤其是肾小动脉，可以通过肾动脉多普勒、肾脏同位素、MRA，必要时使用CTA肾动脉重建或肾动脉造影检查，以便加以预防。虽然有报道，可以利用肾小球滤过率、肾血浆流量和肾小球滤过分数作为监测ACEI引起急性肾功能衰竭的指标，血液中尤其肾动脉血中血管紧张素II活性也可以作为预测ACEI肾脏副作用的指标，但是这些指标都是非特异，敏感性也较差。因此我们认为，在在高危患者中使用这类药物时，反复检测血液生化指标非常重要，包括肾功能、尿蛋白、血钾和其他电解质等，尤其是对已有肾功能损害或者高度怀疑肾动脉狭窄时，更应该注意ACEIs副作用。
参考文献
[1]Trimble MA， Sketch MH Jr， Mehta RH，Hemolytic anemia： a rare but potentially serious adverse effect of captopril. Herz. 2007 Feb；32（1）：62-4
[2]Huang PJ， Chien KL， Chen MF， Lai LP， Chiang FT. Efficacy and safety of imidapril in patients with essential hypertension： a double-blind comparison with captopril. Cardiology. 2001；95（3）：146-50.
[3]Al Shohaib S， Raweily E. Acute tubular necrosis due to captopril.Am J Nephrol. 2000 Mar-Apr；20（2）：149-152
[4]Jackson B， Franze L， Sumithran E， et al. Pharmacologic nephrectomy with chronic angiotensin converting enzyme inhibitor treatment in renovascular hypertension in the rat. J Lab Clin Med. 1990；115（1）：21-7.
患者1：高XX、男，30岁，因“头痛、乏力、纳差”入住当地医院，检查发现高血压，入院当天血肌酐337μmol/L，BUN12.9 mmol/l，尿蛋白定性2+，给与巯甲丙脯氨酸（Captopril）75mg/day降压治疗，发病过程中患者无低血压、休克过程，7天后出现尿少，恶心，呕吐，贫血加重，复查血肌酐升高至970μmol/L，血尿素氮30.1mmol/l，24小时尿蛋白排泄量2.67g/day，内生肌酐清除率8.7ml/min，CRP18.3mg/l，B超显示左肾10.1×4.8cm，右肾11.1×4.8cm。
肾穿刺病理活检（见图A和B）纤维新月体肾小球肾炎（纤维细胞为主）。光镜下：见13个肾小球，4个纤维性新月体形成并肾小球废弃，5个大型纤维细胞性新月体形成并小球废弃，2个大型细胞性新月体，2个系膜细胞增生，广泛肾小管萎缩，部分肾小管上皮细胞混浊肿胀，官腔扩张，小叶间动脉壁明显增厚，管腔几乎闭塞。
免疫荧光：有4个肾小球，IgG（+）毛细血管壁细颗粒状，IgA（+）系膜区粗颗粒，IgM（±）系膜区、毛细血管壁粗颗粒，Fib（±）毛细血管壁为主，C3（++）系膜区、肾小球囊壁粗颗粒。间质纤维组织增生，有淋巴细胞和单核细胞浸润。
经过6周规律的血液透析治疗后，肾功能未见好转，遂建立动静脉内瘘接受维持性血液透析治疗。
图A（×400）小叶间动脉壁增厚，结构紊乱、平滑肌消失、玻璃样变性，管腔狭窄几乎闭塞。 图B（×200）显示相对正常的肾小球结构，肾小管状扩张（箭头所指），部分肾小管上皮细胞混浊肿胀。
患者2：李XX男，30岁，入院前4个月因“喉部手术时”发现高血压，当时血肌酐91μmol/l，BUN5.7 mmol/l，未作尿常规检查，入院前1周开始服用巯甲丙脯氨酸（Captopril）75mg/day，4天后出现尿少、浮肿、恶心、呕吐，发病过程中患者无低血压、休克过程，入院时检查血肌酐2049μmol/l，血尿素氮43.2mmol/l，24小时尿蛋白排泄量未测，尿蛋白定性1-3g/l，B超显示左肾9.5×4.9cm，右肾9.8×4.9cm。
肾穿刺病理活检（见图C和D）：新月体肾小球肾炎（纤维细胞为主），光镜下穿刺见：9个肾小球，其中1个硬化荒废，3个小球大型纤维性新月体形成并血管攀坏死荒废，3个肾小球大型纤维细胞性新月体并小球荒废，2个肾小球为纤维细胞性新月体形成并系膜增生，肾小管明显萎缩，间质纤维组织增生，小叶间动脉壁增厚，有淋巴细胞和单核细胞浸润。
免疫荧光：2个肾小球，IgG（-），IgA（-），IgM（-），Fib（-），C3（-）。
经过8周血液透析治疗后肾功能未见好转，转为肾移植。
图C（×200）肾小球呈纤维细胞新月体改变，大部分肾小管萎缩，少量肾小管扩张，上皮细胞混浊肿胀。小叶间动脉壁平滑肌间纤维组织增生，官腔闭塞。肾间质纤维组织增生并有淋巴细胞浸润；图D（×200）除有肾小球纤维细胞新月体形成和间质纤维化外，肾小球毛细血管襻相对正常（箭头所指）。
讨论
由于ACEIs可以有效地降低血压和延缓肾脏病的进展，尤其是可以通过调整血液动力学来改善心衰的预后，在全球范围内被广泛应用。虽然这类药物的副作用较少，但有些研究仍然提示该类药物可以引起可逆性肾损害[2，3]，而且，这类药物在最初起效时可能会引起系统血压过度降低，导致心脏、大脑和肾脏灌注不足，尤其是ACEIs和血管扩张剂及利尿剂合用时，经常会造成系统血压下降，肾脏灌注不足，肾小球滤过率下降。目前关于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的肾损害，普遍存在有两种观点，一是与血液动力学有关，即在肾动脉狭窄基础上使用ACEI可以引起肾小球出球小动脉扩张，肾小球滤过率急剧下降，造成肾小球灌注不足，GFR下降；二是这类药物引起系统血压快速降低，引起肾脏灌注不足，肾小管缺血坏死；但是，多数报道认为ACEIs引起的肾损害都是可逆性的，停药后可以恢复。Al Shohaib S报告1例65岁心衰患者用巯甲丙脯氨酸（Captopril）后引起急性肾功能衰竭，需要透析治疗。肾病理活检显示急性肾小管坏死改变，作者认为是药物引起肾小管坏死，其机理与免疫损伤无关，可能与心衰加上用利尿剂引起血容量相对不足，在使用Captopril加重肾灌注不足，导致肾缺血缺氧肾小管坏死[3]，建议使用Captopril或其它ACEIs药物时应注意监测肾功能，尤其是合用利尿剂情况下。
本文2例患者入院后均在服用Captopril（75mg/day）后引起严重不可逆性肾脏损害或原有肾损害迅速加重，肾功能急剧下降到尿毒症期，且2例均未服用其他引起肾脏损害药物，但2例肾活检光镜下病理表现相似，以血管病变为主，此种血管病变与患者年龄及发病过程明显不符，而免疫荧光染色无任何免疫复合物存在，排除免疫引起的肾损害。作者认为，两患者很可能存在先天性动脉病变，动脉纤维肌发育不良（Fibromuscular Dysplasia FMD）是一种发病隐匿的动脉疾病，国外报道发病率在3.8-6.6%，国内鲜有人报告，该病主要累计颈内动脉、肾动脉和肠系膜动脉，主要靠临床症状提示本病存在，确诊靠动脉造影。本文2例患者虽然没有进行肾动脉造影，但是病理改变主要以肾脏小叶间动脉管壁向心性不规则增厚，管腔狭窄，肾小球入球小动脉壁平滑肌稀少，代之以显微组织及玻璃样变，官腔闭塞，血管未见动脉硬化、炎症性或免疫性病变。结合临床强烈提示FMD血管损伤。FMD本身很少引起肾脏损伤和肾功能不全，但是，如果在肾动脉严重狭窄时使用ACEIs容易发生肾损害[3]。
作者建议对于年轻高血压患者，不论是否有肾功能损害，都应该常规检查肾素-血管紧张素-醛固酮系统，筛查肾动脉情况，尤其是肾小动脉，可以通过肾动脉多普勒、肾脏同位素、MRA，必要时使用CTA肾动脉重建或肾动脉造影检查，以便加以预防。虽然有报道，可以利用肾小球滤过率、肾血浆流量和肾小球滤过分数作为监测ACEI引起急性肾功能衰竭的指标，血液中尤其肾动脉血中血管紧张素II活性也可以作为预测ACEI肾脏副作用的指标，但是这些指标都是非特异，敏感性也较差。因此我们认为，在在高危患者中使用这类药物时，反复检测血液生化指标非常重要，包括肾功能、尿蛋白、血钾和其他电解质等，尤其是对已有肾功能损害或者高度怀疑肾动脉狭窄时，更应该注意ACEIs副作用。
参考文献
[1]Trimble MA， Sketch MH Jr， Mehta RH，Hemolytic anemia： a rare but potentially serious adverse effect of captopril. Herz. 2007 Feb；32（1）：62-4
[2]Huang PJ， Chien KL， Chen MF， Lai LP， Chiang FT. Efficacy and safety of imidapril in patients with essential hypertension： a double-blind comparison with captopril. Cardiology. 2001；95（3）：146-50.
[3]Al Shohaib S， Raweily E. Acute tubular necrosis due to captopril.Am J Nephrol. 2000 Mar-Apr；20（2）：149-152
[4]Jackson B， Franze L， Sumithran E， et al. Pharmacologic nephrectomy with chronic angiotensin converting enzyme inhibitor treatment in renovascular hypertension in the rat. J Lab Clin Med. 1990；115（1）：21-7.