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【摘要】本文在对哮喘发病机理重新认识的基础上,根据了糖皮质激素、β2受体激活剂、抗胆碱类等药物治疗支气管哮喘的最新研究进展,就糖皮质激素、β2受体激活剂、抗胆碱类等药物吸入治疗支气管哮喘规作详细阐述,为范化使用吸入疗法治疗支气管哮喘提供参考。
【关键词】 支气管哮喘吸入治疗药物综述
【中图分类号】R562.25 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2010)01-00-02
支气管哮喘(bronchial asthma,哮喘)是由嗜酸粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的呼吸道慢性非特异性炎症性疾病[1]。主要表现为反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷或者咳嗽。目前,哮喘治疗上以抗炎、扩张气管为主,诸多研究证实,吸入治疗对于预防和减少哮喘的反复发作,保护或改善肺功能,提高生活质量有至关重要的作用。吸入疗法作用直接、迅速,副反应明显低于全身用药,作为首选疗法已为国内外广泛采用,现将有关作用机理及使用进展综述如下。
1 吸入糖皮质激素
目前认识到呼吸道非特异性炎症是哮喘的主要特征,故推荐早期使用吸入糖皮质激素。糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的抗炎药物。其主要作用机制有:①抗炎作用,抑制T淋巴细胞与巨噬细胞等免疫活性细胞对多种细胞因子的合成,减少哮喘患者血循环中IL-5浓度[2]。吸入激素后支气管上皮和黏膜下组织肥大细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞数量也相应减少。夜间哮喘患者吸入激素后,可抑制循环嗜酸性粒细胞数量的上升,并减少血浆嗜酸性阳离子蛋白(ECP)的浓度[3],还可逆转上皮细胞脱落和杯状细胞增生。②吸入激素可直接抑制黏附分子表达,从而间接抑制炎性细胞黏附,减轻炎症反应。③降低气道高反应性,吸入激素使呼吸道对刺激物的敏感性降低。④激素能促使小血管收缩,直接作用于毛细血管后静脉上皮细胞,增高其内皮的紧密度,减少炎性介质所致的呼吸道内微血管的渗漏。⑤分子机制,激素抗哮喘作用可能与改变炎症细胞及细胞因子基因的转录有关,但最重要的作用可能是抑制与哮喘有关的细胞因子基因的转录。⑥其他机制,激素可抑制花生四烯酸的代谢,减少白三烯和前列腺素的合成,抑制支气管腺体中酸性黏多糖的合成,抑制组胺酸脱羧酶,减少组胺的形成,活化并提高呼吸道平滑肌β受体的反应性。常用药物:倍氯米松和布地奈德。倍氯米松是地塞米松的衍生物,局部抗炎作用比地塞米松强15～25倍,且对肺有较强特异性。倍氯米松成人用量400～1600μg/d,小儿用量300μg/d,分2～3次吸入;布地奈德的局部抗炎作用与倍氯米松相同,对成人及儿童哮喘疗效相近,对激素依赖型或非依赖型哮喘患者吸入本品0.4～3.2mg/d,控制哮喘的作用强于隔日口服泼尼松龙(7.5～60mg/d),本品吸入3～6个月,口服激素可减半。大剂量吸入比中、小剂量吸入更有效[4]。吸入给药用量小,疗效确切,能显著改善哮喘症状,减少其药物如口服激素的剂量,还能降低肺功能远期损害的危险性,吸入激素既控制了气道慢性炎症又降低了气道高反应性,疗效维持时间长[4]。
2 吸入β2受体激动剂
β2AR是以鸟苷酸结合调节蛋白质(G)2腺苷酸环化酶(AC)为效应器,通过提高细胞内cAMP水平,并以此为第二信使,始动级联反应,产生生物效应的;另一方面还可以刺激钙泵,使钙离子从细胞内进入肌浆网储存或排出细胞,通过降低细胞内钙离子浓度,使平滑肌松弛;β2AR激动剂尚可激活肥大细胞等致敏细胞膜上的腺苷酸环化酶,使细胞内cAMP增加,游离Ca2+减少,因此能稳定细胞膜,从而抑制了过敏反应介质如组胺,慢反应物质,5羟色胺,缓解肽和嗜酸性细胞趋化因子(ECF2A)等的释放。这不仅有利于解除支气管痉挛,还能减轻或消除支气管黏膜的充血和水肿[5]。β2AR激动剂也可影响细胞膜K+通道,从而促进在cAMP浓度未增加情况下的平滑肌的松弛],此种机制已成为β2AR激动剂的主要特征之一。国外学者提出的βAR阻滞学说认为:哮喘发作时β2AR功能往往降低,而A受体功能相对亢进,同时气道平滑肌上β2AR占优势,这是应用β2AR激动剂治疗哮喘病的物质基础[6]。
按受体选择性和药效持续时间的不同,可大致分为非选择性β2AR激动剂和选择性β2AR激动剂两类。20世纪60年代后开发出了一系列中效选择性β2受体激动剂,此类药物对β2受体的选择性远大于对β1受体的选择性,其中沙丁胺醇(salbutamol)和特布他林(terbutaline)是应用于临床的,真正的选择性β2受体激动剂。气雾吸入给药除直接作用于呼吸道平滑肌外,小部分被吸收入支气管静脉进入右心室然后又进入肺循环,所以这种给药方法起效最快,对心脏作用小,而口服时只有在血药浓度达到有效水平时才能发挥作用,并对心脏有一定不良反应,故目前推荐气雾吸入给药。无论是国内还是国外,沙丁胺醇在支气管哮喘的治疗中均具有举足轻重的地位。特布他林对β2受体具有高度选择性,β2受体主要分布在小气道,当用β2受体激动剂后可产生明显的支气管舒张作用,该药起效快,维持时间4～6h,心脏不良反应小,适用于伴有高血压、冠心病等心血管疾病的哮喘病人。沙丁胺醇和特布他林的出现是β2受体激动剂研究中的突破性进展[7]。
20世纪70年代后出现的长效类β2AR激动剂因具有作用时间长、药效强、选择性高、可口服等优点而成为近30年来治疗哮喘药物的重大突破,此类药物的作用时间在8h以上,同时有较明显的抑制支气管炎症递质作用。哮喘症状的特征是昼夜节律变化,夜间喘息症状加重,哮喘患者死亡多见于夜间或凌晨,其原因是在夜间循环中激素水平降低而导致反应性增加。因此,近年来抗哮喘药的开发以延长作用时间为发展方向,长效β2AR激动剂已作为急性哮喘的一线治疗手段,代表药物有:福莫特罗(formoterol)、马布特罗(mabuterol)、沙美特罗(salmeterol)、和班布特罗(bambuterol)[8]。
3 吸入抗胆碱能药物
肺内有三种毒蕈碱受体亚型,调节气道张力和分泌。M1受体在副交感神经节,加速传导;M2受体位于突触前胆碱能神经末梢,抑制乙酰胆碱释放;M3受体存在于平滑肌,引起平滑肌收缩。由三种受体的作用我们可以看出,拮抗M1和M3受体而不是M2受体有利于降低支气管基础张力,从而起到扩张支气管的作用。常用的有溴化异丙托品、溴化氧托品,舒张支气管作用比β2受体激动药弱,起效也较慢(30到60分钟才达到最大作用),但不良反应少,且不易产生耐药性,可与β2受体激动剂联合吸入治疗可弥补不足,减少副作用,提高临床疗效,使支气管扩张作用增强并持久,尤其适用于夜间哮喘及多痰的患者。常用药物:爱喘乐定喷雾剂,吸入5到10分钟见效,4小时达高峰,作用持续4到6小时,每次2喷,3到4次/天(每喷含溴化异丙托品20ug)。可必特定量喷雾剂:2喷bid(每喷含溴化异丙托品21ug、沙丁胺醇100ug)。喘必治Ⅰ号气雾剂:2喷bid(每喷含溴化异丙托品40ug、沙丁胺醇140ug)。新一代抗胆碱能药噻托溴铵比溴化异丙托品作用时间延长,作用强度增加,患者依从性改善,且更适于预防夜间哮喘发作[9,10]。
参考文献
[1]梁桂珍,侯穗波,单衍梅,etal.NHD长效混合变应原治疗支气管哮喘的疗效观察[J].中国医药指南:学术版,2009,7(6):7-8.
[2]郝振华.白三烯受体拮抗剂治疗74例支气管哮喘临床分析[J].临床和实验医学杂志,2009,8(4):101.
[3]李志红.甲基强的松龙、硫酸镁联合应用治疗支气管哮喘的疗效分析[J].中国现代医生,2009:64.
[4]娄文潮,毛建华.布地奈德干粉吸入剂治疗儿童支气管哮喘140例观察[J].临床肺科杂志,2007,12(5):514.
[5]林书生,耿新普,刘寿林.长期联合吸入糖皮质激素和β2受体激动剂治疗哮喘疗效观察[J].临床肺科杂志,2007,12(4):372-373.
[6]张琼,黎英.沙美特罗替卡松干粉剂吸入治疗支气管哮喘的疗效观察[J].昆明医学院学报,2009,30(9):128-130.
[7]李才,许荻.布地奈德联合特布他林雾化吸入治疗支气管哮喘急性发作疗效观察[J].中国医药导刊,2009,11(4):596-597.
[8]钟南山,郑劲平,蔡柏蔷,etal.沙美特罗/丙酸氟替卡松干粉与布地奈德干粉吸入治疗成人支气管哮喘的临床疗效和安全性对照研究[J].中华结核和呼吸杂志,2005,28(4):233-237.
[9]杨明生,丁峰,张丽平.可必特气雾剂联合普米克都保吸入治疗支气管哮喘的临床观察[J].中原医刊,2006,33(2):84-85.
[10] 王秀宝.可必特雾化吸入治疗支气管哮喘疗效观察[J].临床肺科杂志,2008,13(1):102-103.
作者单位:鄂尔多斯市中心医院呼吸科017000
【关键词】 支气管哮喘吸入治疗药物综述
【中图分类号】R562.25 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2010)01-00-02
支气管哮喘(bronchial asthma,哮喘)是由嗜酸粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的呼吸道慢性非特异性炎症性疾病[1]。主要表现为反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷或者咳嗽。目前,哮喘治疗上以抗炎、扩张气管为主,诸多研究证实,吸入治疗对于预防和减少哮喘的反复发作,保护或改善肺功能,提高生活质量有至关重要的作用。吸入疗法作用直接、迅速,副反应明显低于全身用药,作为首选疗法已为国内外广泛采用,现将有关作用机理及使用进展综述如下。
1 吸入糖皮质激素
目前认识到呼吸道非特异性炎症是哮喘的主要特征,故推荐早期使用吸入糖皮质激素。糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的抗炎药物。其主要作用机制有:①抗炎作用,抑制T淋巴细胞与巨噬细胞等免疫活性细胞对多种细胞因子的合成,减少哮喘患者血循环中IL-5浓度[2]。吸入激素后支气管上皮和黏膜下组织肥大细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞数量也相应减少。夜间哮喘患者吸入激素后,可抑制循环嗜酸性粒细胞数量的上升,并减少血浆嗜酸性阳离子蛋白(ECP)的浓度[3],还可逆转上皮细胞脱落和杯状细胞增生。②吸入激素可直接抑制黏附分子表达,从而间接抑制炎性细胞黏附,减轻炎症反应。③降低气道高反应性,吸入激素使呼吸道对刺激物的敏感性降低。④激素能促使小血管收缩,直接作用于毛细血管后静脉上皮细胞,增高其内皮的紧密度,减少炎性介质所致的呼吸道内微血管的渗漏。⑤分子机制,激素抗哮喘作用可能与改变炎症细胞及细胞因子基因的转录有关,但最重要的作用可能是抑制与哮喘有关的细胞因子基因的转录。⑥其他机制,激素可抑制花生四烯酸的代谢,减少白三烯和前列腺素的合成,抑制支气管腺体中酸性黏多糖的合成,抑制组胺酸脱羧酶,减少组胺的形成,活化并提高呼吸道平滑肌β受体的反应性。常用药物:倍氯米松和布地奈德。倍氯米松是地塞米松的衍生物,局部抗炎作用比地塞米松强15～25倍,且对肺有较强特异性。倍氯米松成人用量400～1600μg/d,小儿用量300μg/d,分2～3次吸入;布地奈德的局部抗炎作用与倍氯米松相同,对成人及儿童哮喘疗效相近,对激素依赖型或非依赖型哮喘患者吸入本品0.4～3.2mg/d,控制哮喘的作用强于隔日口服泼尼松龙(7.5～60mg/d),本品吸入3～6个月,口服激素可减半。大剂量吸入比中、小剂量吸入更有效[4]。吸入给药用量小,疗效确切,能显著改善哮喘症状,减少其药物如口服激素的剂量,还能降低肺功能远期损害的危险性,吸入激素既控制了气道慢性炎症又降低了气道高反应性,疗效维持时间长[4]。
2 吸入β2受体激动剂
β2AR是以鸟苷酸结合调节蛋白质(G)2腺苷酸环化酶(AC)为效应器,通过提高细胞内cAMP水平,并以此为第二信使,始动级联反应,产生生物效应的;另一方面还可以刺激钙泵,使钙离子从细胞内进入肌浆网储存或排出细胞,通过降低细胞内钙离子浓度,使平滑肌松弛;β2AR激动剂尚可激活肥大细胞等致敏细胞膜上的腺苷酸环化酶,使细胞内cAMP增加,游离Ca2+减少,因此能稳定细胞膜,从而抑制了过敏反应介质如组胺,慢反应物质,5羟色胺,缓解肽和嗜酸性细胞趋化因子(ECF2A)等的释放。这不仅有利于解除支气管痉挛,还能减轻或消除支气管黏膜的充血和水肿[5]。β2AR激动剂也可影响细胞膜K+通道,从而促进在cAMP浓度未增加情况下的平滑肌的松弛],此种机制已成为β2AR激动剂的主要特征之一。国外学者提出的βAR阻滞学说认为:哮喘发作时β2AR功能往往降低,而A受体功能相对亢进,同时气道平滑肌上β2AR占优势,这是应用β2AR激动剂治疗哮喘病的物质基础[6]。
按受体选择性和药效持续时间的不同,可大致分为非选择性β2AR激动剂和选择性β2AR激动剂两类。20世纪60年代后开发出了一系列中效选择性β2受体激动剂,此类药物对β2受体的选择性远大于对β1受体的选择性,其中沙丁胺醇(salbutamol)和特布他林(terbutaline)是应用于临床的,真正的选择性β2受体激动剂。气雾吸入给药除直接作用于呼吸道平滑肌外,小部分被吸收入支气管静脉进入右心室然后又进入肺循环,所以这种给药方法起效最快,对心脏作用小,而口服时只有在血药浓度达到有效水平时才能发挥作用,并对心脏有一定不良反应,故目前推荐气雾吸入给药。无论是国内还是国外,沙丁胺醇在支气管哮喘的治疗中均具有举足轻重的地位。特布他林对β2受体具有高度选择性,β2受体主要分布在小气道,当用β2受体激动剂后可产生明显的支气管舒张作用,该药起效快,维持时间4～6h,心脏不良反应小,适用于伴有高血压、冠心病等心血管疾病的哮喘病人。沙丁胺醇和特布他林的出现是β2受体激动剂研究中的突破性进展[7]。
20世纪70年代后出现的长效类β2AR激动剂因具有作用时间长、药效强、选择性高、可口服等优点而成为近30年来治疗哮喘药物的重大突破,此类药物的作用时间在8h以上,同时有较明显的抑制支气管炎症递质作用。哮喘症状的特征是昼夜节律变化,夜间喘息症状加重,哮喘患者死亡多见于夜间或凌晨,其原因是在夜间循环中激素水平降低而导致反应性增加。因此,近年来抗哮喘药的开发以延长作用时间为发展方向,长效β2AR激动剂已作为急性哮喘的一线治疗手段,代表药物有:福莫特罗(formoterol)、马布特罗(mabuterol)、沙美特罗(salmeterol)、和班布特罗(bambuterol)[8]。
3 吸入抗胆碱能药物
肺内有三种毒蕈碱受体亚型,调节气道张力和分泌。M1受体在副交感神经节,加速传导;M2受体位于突触前胆碱能神经末梢,抑制乙酰胆碱释放;M3受体存在于平滑肌,引起平滑肌收缩。由三种受体的作用我们可以看出,拮抗M1和M3受体而不是M2受体有利于降低支气管基础张力,从而起到扩张支气管的作用。常用的有溴化异丙托品、溴化氧托品,舒张支气管作用比β2受体激动药弱,起效也较慢(30到60分钟才达到最大作用),但不良反应少,且不易产生耐药性,可与β2受体激动剂联合吸入治疗可弥补不足,减少副作用,提高临床疗效,使支气管扩张作用增强并持久,尤其适用于夜间哮喘及多痰的患者。常用药物:爱喘乐定喷雾剂,吸入5到10分钟见效,4小时达高峰,作用持续4到6小时,每次2喷,3到4次/天(每喷含溴化异丙托品20ug)。可必特定量喷雾剂:2喷bid(每喷含溴化异丙托品21ug、沙丁胺醇100ug)。喘必治Ⅰ号气雾剂:2喷bid(每喷含溴化异丙托品40ug、沙丁胺醇140ug)。新一代抗胆碱能药噻托溴铵比溴化异丙托品作用时间延长,作用强度增加,患者依从性改善,且更适于预防夜间哮喘发作[9,10]。
参考文献
[1]梁桂珍,侯穗波,单衍梅,etal.NHD长效混合变应原治疗支气管哮喘的疗效观察[J].中国医药指南:学术版,2009,7(6):7-8.
[2]郝振华.白三烯受体拮抗剂治疗74例支气管哮喘临床分析[J].临床和实验医学杂志,2009,8(4):101.
[3]李志红.甲基强的松龙、硫酸镁联合应用治疗支气管哮喘的疗效分析[J].中国现代医生,2009:64.
[4]娄文潮,毛建华.布地奈德干粉吸入剂治疗儿童支气管哮喘140例观察[J].临床肺科杂志,2007,12(5):514.
[5]林书生,耿新普,刘寿林.长期联合吸入糖皮质激素和β2受体激动剂治疗哮喘疗效观察[J].临床肺科杂志,2007,12(4):372-373.
[6]张琼,黎英.沙美特罗替卡松干粉剂吸入治疗支气管哮喘的疗效观察[J].昆明医学院学报,2009,30(9):128-130.
[7]李才,许荻.布地奈德联合特布他林雾化吸入治疗支气管哮喘急性发作疗效观察[J].中国医药导刊,2009,11(4):596-597.
[8]钟南山,郑劲平,蔡柏蔷,etal.沙美特罗/丙酸氟替卡松干粉与布地奈德干粉吸入治疗成人支气管哮喘的临床疗效和安全性对照研究[J].中华结核和呼吸杂志,2005,28(4):233-237.
[9]杨明生,丁峰,张丽平.可必特气雾剂联合普米克都保吸入治疗支气管哮喘的临床观察[J].中原医刊,2006,33(2):84-85.
[10] 王秀宝.可必特雾化吸入治疗支气管哮喘疗效观察[J].临床肺科杂志,2008,13(1):102-103.
作者单位:鄂尔多斯市中心医院呼吸科017000