目的：基于网络药理学和分子对接探究痰热清干预耐药铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）所致呼吸系统感染性疾病的作用机制，为其进一步深入研究及合理应用提供参考。方法：依前期临床回顾性分析结果选取痰热清为研究药物，通过中药系统药理学数据库与分析平台、SwissADME数据库及文献检索筛选获取痰热清各味中药的活性成分；通过SwissTargetPrediction数据库预测活性成分作用靶点；通过OMIM数据库挖掘PA相关呼吸系统疾病靶点，参考用药指南选取PA临床用药并预测其作用靶点；通过STRING平台构建药物-疾病共有靶点的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，Metascape平台分析共有靶点涉及的生物过程和信号通路，Cytoscape 3.8.0软件构建痰热清干预耐药PA感染的成分-疾病-靶点网络及成分-靶点-通路网络；筛选主要作用靶点和活性成分，分子对接初步验证结合作用。结果：筛选痰热清中所含5味中药潜在活性成分共107个，预测作用靶点共746个，PA相关呼吸系统疾病及临床用药靶点共959个，Venn图分析获取成分和疾病共有靶点213个；最终预测核心靶点主要为表皮生长因子受体（EGFR）、原癌基因酪氨酸受体激酶（SRC）、磷脂酰肌醇4，5-二磷酸3-激酶亚基（PIK3CA）、促分裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）等，主要涉及磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）、EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性、MAPK、趋化因子等信号通路；分子对接表明预测结果的可靠性。结论：痰热清组方配伍合理，具多成分、多靶点、多通路的特点，主要通过抑制PI3K-Akt和EGFR-MAPK信号通路，抑制耐药PA在呼吸道过度黏附、产生黏液并分泌炎性因子和内毒素，从而缓解呼吸系统疾病。