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【中图分类号】R735.2【文獻标识码】A【文章编号】1632-5281（2016）4
摘要：我国胃癌新增病例和死亡人数均居世界首位，全球约42.6%的新发胃癌病例来自中国；目前手术治疗为胃癌的主要治疗手段，但多数病人在就诊时已经处于中晚期，给其手术治疗带来困难；胃癌患者在手术与化疗受益的同时，进行肿瘤分子生物学的研究，寻找有效的个体治疗靶点，指导高危人群进行预防，并指导胃癌患者进行个性化综合治疗，为胃癌后续治疗带来新的希望。了解雌激素受体在胃癌组织中的表达、雌激素受体与胃癌发生发展的关系、雌激素受体与胃癌长期预后的关系，为治疗胃癌提供新的途径。
关键词：雌激素 胃癌 靶向治疗
胃癌在全球范围内为高发肿瘤，我国胃癌新增病例和因胃癌死亡病例均居世界首位[1]， 2015年中国有67.9万例新发胃癌病例和49.8万例死亡病例[2-3]。雌激素受体与乳腺、子宫等靶器官肿瘤的发生密切相关，在肺癌、肝癌、胃癌等非靶器官中也存在雌激素受体[4]。自1983年以来雌激素与胃癌的研究已有30余年，本文就雌激素与胃癌的研究进展作简要综述。
1、雌激素受体在胃癌组织中的表达研究
Tokunaga[5]等首次10例胃癌标本中检测出2例雌激素受体（ER）表达阳性；自此，Sica V[6]等检测56例胃腺癌标本中雌激素受体表达阳性8例；Kominea[7]等运用免疫组化检测86例胃腺癌组织ER阳性率为3.5%；Zhao[8]等运用免疫组化检测胃癌组织发现男性ER阳性率为33.3%、女性则为46.7%；Yi JH[9]等运用免疫组化检测932例胃癌患者，雌激素受体阳性表达40例，阳性率4.3%；并有研究指出：在胃癌合并卵巢转移的病例中ER在胃癌原发灶组织中的阳性表达分别为48.4%，在对照组无卵巢转移的女性胃癌组织中的阳性表达分别为22.6%[10]。随着对雌激素认识的深入，雌激素受体属于核受体家族成员，通过与雌激素结合发挥效应。研读文献发现，胃癌中雌激素受体的表达阳性尚无明确的判断标准，而细胞膜及细胞质染色在多数研究中判断为阳性。研究结果差异较大，但在胃癌中雌激素受体的表达是明确的。
2、雌激素受体表达与胃癌发生发展的研究
Liu研究发现在发生卵巢转移的女性胃癌患者多发生在绝经前， 胃癌细胞中ER表达增强可能是胃癌发生同时性卵巢转移的重要原因[10]。Xu研究发现Hedgehog信号通路参与细胞过程的绝大部分，并在调节细胞增殖，组织生成和细胞分化腺癌起重要作用，在ER阳性的癌组织中低水平的ER表达可促进SHH的表达，因此在胃腺癌的发生过程中两者可能相互影响，提示雌激素受体与胃癌细胞的增殖分化有关[11]。Moghanibashi M 研究发现TFF1是组成三叶结构的一种富含半胱氨酸蛋白，通过二硫键保护胃黏膜在恶劣环境下保持其完整性。在ER的介导下发生单核苷酸突变，从而导致TFF1的表达下降而导致胃癌发生[12]。高频突变基因NRIP1编码核受体相互作用蛋白，与雌激素受体协同调控细胞的增殖[13]。但雌激素与胃癌发生发展的影响机制尚无明确结论。
3、胃癌的内分泌治疗研究
在探索胃癌组织中雌激素受体表达水平的基础上，雌激素及其拮抗剂对胃癌是否有影响成为学者关心的问题。NylanderKoski等[14]研究发现17β雌二醇减少兔胃上皮细胞、鼠胃黏膜细胞、人胃腺癌细胞与人结肠腺癌细胞的迁移。临床研究最早胃癌内分泌治疗报道26例Borrmann4型胃癌术后病人，14例用TAM治疗，其两年生存率为77.1%，而对照组7例，两年生存率仅为22.2%，两者之间有显著差异[15]。实验室研究谭瑞军[16]等用细胞培养方式发现雌激素受体阳性的胃癌细胞株细胞经生理浓度雌二醇处理后，细胞增殖较对照组快，倍增时间较对照组缩短，说明生理浓度的雌二醇对于体外培养的胃癌细胞株具有促细胞增殖作用，而应用雌激素受体抑制剂TAM可部分阻断雌激素对胃癌细胞生长的刺激作用，从而说明雌激素对胃癌细胞具有一定的促生长作用，为雌激素受体抑制剂在胃癌治疗中的应用提供了理论依据。Kim MJ[17]研究发现，高浓度雌二醇抑制体外培养胃癌细胞株的增殖，并且不能被ER受体拮抗剂阻断这个影响，提示胃癌中激素疗法可能比雌激素受体拮抗剂更有效。氟维司群是一种新型雌激素受体拮抗剂，以雌激素受体为靶点， Yi JH[9]研究发现雌二醇促进雌激素受体表达阳性的胃癌细胞增殖，未对雌激素受体阴性GC细胞产生任何影响，当ER被fulvestrant（ER受体拮抗剂）抑制后，雌二醇诱导的ER阳性胃癌细胞株也被抑制，并且紫杉醇与fulvestrant表现为协同抗增殖作用。但雌激素及其拮抗剂在胃癌治疗中的临床应用研究仍处于摸索阶段。
4、问题与展望
回顾雌激素与胃癌的研究发现，雌激素对胃癌发生发展的影响起促进作用还是抑制作用仍不明确；虽胃癌中雌激素受体的表达是明确的，但是其表达水平相差较大，低水平的表达且特异性差限制了其在临床中的应用；雌激素作为判断胃癌预后的影响因子及胃癌治疗的新靶点仍需进一步研究。
参考文献
[1] Torre LA， Bray F， Siegel RL， et al. Global cancer statistics， 2012 [J]. CA： a cancer journal for clinicians， 2015，65（2）：87-108.
[2] Chen W， Zheng R， Baade PD， et al. Cancer statistics in China， 2015 [J]. CA： a cancer journal for clinicians， 2016， Jan 25. DOI： 10.3322/caac.21338.
[3] Tiing Leong Ang， Kwong Ming Fock. Clinical epidemiology of gastric cancer. Singapore Med J， 2014； 55（12）： 621-628. [4] Wei S， Said-Al-Naief N， Hameed O. Estrogen and progesterone receptor expression is not always specific for mammary and gynecologic carcinomas： A tissue microarray and pooled literature review study [J]. Applied immunohistochemistry & molecular morphology ： AIMM / official publication of the Society for Applied Immunohistochemistry， 2009，17（5）：393-402.
[5] TokunagaA，Kojima N，Andoh T.et a1.Hormone receptors in gastric cancer[J].Eur J Cancer Clin Oncol，1983，19（5）：687-689.
[6] Sica V， Nola E， Contieri E， Bova R Cancer Res. eta1. Estradiol and progesterone receptors in malignant gastrointestinal tumors[J]. Cancer Res. 1984；44（10）：4670-4674.
[7] Kominea A，Konstantinopoulos PA，Kapranos N，et a1.Androgen receptor（AR）expression is an independent unfavorable prognostic factor in gastric cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol，2004，130（5）：253-258.
[8] Zhao XH，Gu SZ，Liu SX.et a1.Expression of estrogen receptor and estrogen receptor messenger RNA in gastric carcinoma tissues[J].World J Gastroenterol，2003，9（4）：665-669.
[9] Yi JH， Do IG， Jang J， et al. Anti-tumor efficacy of fulvestrant in estrogen receptor positive gastric cancer [J]. Scientific reports， 2014，23（4）：7592.
[10] Liu S， He L， Wang Z， et a1.Expression of sex hormone receptor in gastric cancer with synchronous ovarian metastasis and its significance[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2014；94（24）：1861-1865.
[11] Xu C， Li J， Lu Y， eta1. Estrogen receptor α and hedgehog signal pathway developmental biology of gastric adenocarcinoma[J].Hepatogastroenterology. 2012，59（116）：1319-1322. doi： 10.5754/hge11549.
[12] Moghanibashi M， Mohamadynejad P， Rasekhi M， eta1. Polymorphism of estrogen response element in TFF1 gene promoter is associated with an increased susceptibility to gastric cancer[J].Gene. 2012，492（1）：100-103. doi： 10.1016/j.gene.2011.10.048.
[13] Ferreira AM， Tuominen I， Sousa S， eta1. New target genes in endometrial tumors show a role for the estrogen-receptor pathway in microsatellite-unstable cancers[J]. Hum Mutat. 2014，35（12）：1514-1523. DOI： 10.1002/humu.22700.
[14] Nylander-Koski O，Kiviluoto T，PLlolakkainen P.et a1.The efect of nitric oxide growth factors and estrogen on gastric cell migration[J]. J Surg Res，2007，143（2）：230-237.
[15]北岡久三.Borrmann4型胃癌集合的治疗[J].临床外科，1986，41（2）：205
[16]谭瑞军，谷志运，汪鸿志.雌激素及其受体抑制剂在体外对胃癌细胞增殖的影响。中华肿瘤杂志，1995；17：93-96
[17] Kim MJ1， Cho SI， Lee KO， eta1. Effects of 17β-estradiol and estrogen receptor antagonists on the proliferation of gastric cancer cell lines[J]. J Gastric Cancer. 2013，13（3）：172-178. DOI： 10.5230/jgc.2013.13.3.172.
摘要：我国胃癌新增病例和死亡人数均居世界首位，全球约42.6%的新发胃癌病例来自中国；目前手术治疗为胃癌的主要治疗手段，但多数病人在就诊时已经处于中晚期，给其手术治疗带来困难；胃癌患者在手术与化疗受益的同时，进行肿瘤分子生物学的研究，寻找有效的个体治疗靶点，指导高危人群进行预防，并指导胃癌患者进行个性化综合治疗，为胃癌后续治疗带来新的希望。了解雌激素受体在胃癌组织中的表达、雌激素受体与胃癌发生发展的关系、雌激素受体与胃癌长期预后的关系，为治疗胃癌提供新的途径。
关键词：雌激素 胃癌 靶向治疗
胃癌在全球范围内为高发肿瘤，我国胃癌新增病例和因胃癌死亡病例均居世界首位[1]， 2015年中国有67.9万例新发胃癌病例和49.8万例死亡病例[2-3]。雌激素受体与乳腺、子宫等靶器官肿瘤的发生密切相关，在肺癌、肝癌、胃癌等非靶器官中也存在雌激素受体[4]。自1983年以来雌激素与胃癌的研究已有30余年，本文就雌激素与胃癌的研究进展作简要综述。
1、雌激素受体在胃癌组织中的表达研究
Tokunaga[5]等首次10例胃癌标本中检测出2例雌激素受体（ER）表达阳性；自此，Sica V[6]等检测56例胃腺癌标本中雌激素受体表达阳性8例；Kominea[7]等运用免疫组化检测86例胃腺癌组织ER阳性率为3.5%；Zhao[8]等运用免疫组化检测胃癌组织发现男性ER阳性率为33.3%、女性则为46.7%；Yi JH[9]等运用免疫组化检测932例胃癌患者，雌激素受体阳性表达40例，阳性率4.3%；并有研究指出：在胃癌合并卵巢转移的病例中ER在胃癌原发灶组织中的阳性表达分别为48.4%，在对照组无卵巢转移的女性胃癌组织中的阳性表达分别为22.6%[10]。随着对雌激素认识的深入，雌激素受体属于核受体家族成员，通过与雌激素结合发挥效应。研读文献发现，胃癌中雌激素受体的表达阳性尚无明确的判断标准，而细胞膜及细胞质染色在多数研究中判断为阳性。研究结果差异较大，但在胃癌中雌激素受体的表达是明确的。
2、雌激素受体表达与胃癌发生发展的研究
Liu研究发现在发生卵巢转移的女性胃癌患者多发生在绝经前， 胃癌细胞中ER表达增强可能是胃癌发生同时性卵巢转移的重要原因[10]。Xu研究发现Hedgehog信号通路参与细胞过程的绝大部分，并在调节细胞增殖，组织生成和细胞分化腺癌起重要作用，在ER阳性的癌组织中低水平的ER表达可促进SHH的表达，因此在胃腺癌的发生过程中两者可能相互影响，提示雌激素受体与胃癌细胞的增殖分化有关[11]。Moghanibashi M 研究发现TFF1是组成三叶结构的一种富含半胱氨酸蛋白，通过二硫键保护胃黏膜在恶劣环境下保持其完整性。在ER的介导下发生单核苷酸突变，从而导致TFF1的表达下降而导致胃癌发生[12]。高频突变基因NRIP1编码核受体相互作用蛋白，与雌激素受体协同调控细胞的增殖[13]。但雌激素与胃癌发生发展的影响机制尚无明确结论。
3、胃癌的内分泌治疗研究
在探索胃癌组织中雌激素受体表达水平的基础上，雌激素及其拮抗剂对胃癌是否有影响成为学者关心的问题。NylanderKoski等[14]研究发现17β雌二醇减少兔胃上皮细胞、鼠胃黏膜细胞、人胃腺癌细胞与人结肠腺癌细胞的迁移。临床研究最早胃癌内分泌治疗报道26例Borrmann4型胃癌术后病人，14例用TAM治疗，其两年生存率为77.1%，而对照组7例，两年生存率仅为22.2%，两者之间有显著差异[15]。实验室研究谭瑞军[16]等用细胞培养方式发现雌激素受体阳性的胃癌细胞株细胞经生理浓度雌二醇处理后，细胞增殖较对照组快，倍增时间较对照组缩短，说明生理浓度的雌二醇对于体外培养的胃癌细胞株具有促细胞增殖作用，而应用雌激素受体抑制剂TAM可部分阻断雌激素对胃癌细胞生长的刺激作用，从而说明雌激素对胃癌细胞具有一定的促生长作用，为雌激素受体抑制剂在胃癌治疗中的应用提供了理论依据。Kim MJ[17]研究发现，高浓度雌二醇抑制体外培养胃癌细胞株的增殖，并且不能被ER受体拮抗剂阻断这个影响，提示胃癌中激素疗法可能比雌激素受体拮抗剂更有效。氟维司群是一种新型雌激素受体拮抗剂，以雌激素受体为靶点， Yi JH[9]研究发现雌二醇促进雌激素受体表达阳性的胃癌细胞增殖，未对雌激素受体阴性GC细胞产生任何影响，当ER被fulvestrant（ER受体拮抗剂）抑制后，雌二醇诱导的ER阳性胃癌细胞株也被抑制，并且紫杉醇与fulvestrant表现为协同抗增殖作用。但雌激素及其拮抗剂在胃癌治疗中的临床应用研究仍处于摸索阶段。
4、问题与展望
回顾雌激素与胃癌的研究发现，雌激素对胃癌发生发展的影响起促进作用还是抑制作用仍不明确；虽胃癌中雌激素受体的表达是明确的，但是其表达水平相差较大，低水平的表达且特异性差限制了其在临床中的应用；雌激素作为判断胃癌预后的影响因子及胃癌治疗的新靶点仍需进一步研究。
参考文献
[1] Torre LA， Bray F， Siegel RL， et al. Global cancer statistics， 2012 [J]. CA： a cancer journal for clinicians， 2015，65（2）：87-108.
[2] Chen W， Zheng R， Baade PD， et al. Cancer statistics in China， 2015 [J]. CA： a cancer journal for clinicians， 2016， Jan 25. DOI： 10.3322/caac.21338.
[3] Tiing Leong Ang， Kwong Ming Fock. Clinical epidemiology of gastric cancer. Singapore Med J， 2014； 55（12）： 621-628. [4] Wei S， Said-Al-Naief N， Hameed O. Estrogen and progesterone receptor expression is not always specific for mammary and gynecologic carcinomas： A tissue microarray and pooled literature review study [J]. Applied immunohistochemistry & molecular morphology ： AIMM / official publication of the Society for Applied Immunohistochemistry， 2009，17（5）：393-402.
[5] TokunagaA，Kojima N，Andoh T.et a1.Hormone receptors in gastric cancer[J].Eur J Cancer Clin Oncol，1983，19（5）：687-689.
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[7] Kominea A，Konstantinopoulos PA，Kapranos N，et a1.Androgen receptor（AR）expression is an independent unfavorable prognostic factor in gastric cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol，2004，130（5）：253-258.
[8] Zhao XH，Gu SZ，Liu SX.et a1.Expression of estrogen receptor and estrogen receptor messenger RNA in gastric carcinoma tissues[J].World J Gastroenterol，2003，9（4）：665-669.
[9] Yi JH， Do IG， Jang J， et al. Anti-tumor efficacy of fulvestrant in estrogen receptor positive gastric cancer [J]. Scientific reports， 2014，23（4）：7592.
[10] Liu S， He L， Wang Z， et a1.Expression of sex hormone receptor in gastric cancer with synchronous ovarian metastasis and its significance[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2014；94（24）：1861-1865.
[11] Xu C， Li J， Lu Y， eta1. Estrogen receptor α and hedgehog signal pathway developmental biology of gastric adenocarcinoma[J].Hepatogastroenterology. 2012，59（116）：1319-1322. doi： 10.5754/hge11549.
[12] Moghanibashi M， Mohamadynejad P， Rasekhi M， eta1. Polymorphism of estrogen response element in TFF1 gene promoter is associated with an increased susceptibility to gastric cancer[J].Gene. 2012，492（1）：100-103. doi： 10.1016/j.gene.2011.10.048.
[13] Ferreira AM， Tuominen I， Sousa S， eta1. New target genes in endometrial tumors show a role for the estrogen-receptor pathway in microsatellite-unstable cancers[J]. Hum Mutat. 2014，35（12）：1514-1523. DOI： 10.1002/humu.22700.
[14] Nylander-Koski O，Kiviluoto T，PLlolakkainen P.et a1.The efect of nitric oxide growth factors and estrogen on gastric cell migration[J]. J Surg Res，2007，143（2）：230-237.
[15]北岡久三.Borrmann4型胃癌集合的治疗[J].临床外科，1986，41（2）：205
[16]谭瑞军，谷志运，汪鸿志.雌激素及其受体抑制剂在体外对胃癌细胞增殖的影响。中华肿瘤杂志，1995；17：93-96
[17] Kim MJ1， Cho SI， Lee KO， eta1. Effects of 17β-estradiol and estrogen receptor antagonists on the proliferation of gastric cancer cell lines[J]. J Gastric Cancer. 2013，13（3）：172-178. DOI： 10.5230/jgc.2013.13.3.172.