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随着血管造影(冠脉、脑[1]、外周血管)和增强CT检查的增多,特别是造影剂在高龄及糖尿病等有严重合并症患者中的应用,对比剂肾病(contrastinducednephropathy,CIN)发病率逐年上升,引起了人们的注意。本文将从对比剂肾病的概念、流行病学、危险因素、发病机制、诊断以及防治措施等方面作一综述。
1 对比剂肾病的概念
对比剂肾病是排除其他肾脏损害因素而使用造影剂后2～3 d发生的急性肾功能损害。由于24 h内血清肌酐(SCr)水平升高≤ 0.5 mg/dl,一般不会出现明显的肾脏损害,因而多数学者认为[2]造影后48 h(24~72 h)血清肌酐水平上升0.5 mg/dl(44 μmol/l)或较基础血清肌酐水平升高25%可诊断为CIN。
2 对比剂肾病的流行病学
大多数用含碘造影剂的患者都有轻度的SCr升高。美国每年在上百万接受放射性造影操作的患者中,约有15万人发生CIN。其中,至少1%的患者需要接受透析治疗,由此直接增加的经济支出每年约为0.32亿美元;另外不需要透析的CIN患者,也由于延长了住院时间每年增加经济支出约1.48亿美元[3]。发生CIN会严重危害患者健康,综合性医院的住院患者中急性肾衰(ARF)有12%由造影剂造成,占ARF病因的第3位[4]。
2006年Barret BJ等[5]综述发现CIN的发生率8%~14.5%。国内报道[6]冠状动脉介入(PCI)术后约8.49%~19.5%的患者发生CIN。在有肾功能不全的患者中高达40%~50%[7]。2007年底至今有关CIN的研究发现[8,9],即使经过水化、抗氧化以及选用较好的造影剂,CIN的发生率仍在4.9%~12%,即使用非离子等渗造影剂并充分水化后CIN仍达3.4%[10]。因此,CIN是造影的常见并发症,应引起临床医师的充分关注。
3 对比剂肾病的危险因素
CIN发生的危险因素有基础肾功能损害、糖尿病、心力衰竭、高龄、低血压、脱水、使用大剂量造影剂或高渗造影剂等。有效血容量减少(如脱水、肾病、肝硬化等原因),或者是同时使用肾毒性药物(如非甾体类抗炎药和氨基甙类)也是对比剂肾病的危险因素。其中,基础肾功能损害是最重要的独立危险因素,如糖尿病(DM)肾病患者的CIN发生率就明显增高。CIN的发病率随肾小球率过滤(GFR)降低而增高。研究表明,SCr从1.5 mg/dl上升到6.8 mg/dL,CIN发病率从8%升到92%。GFR从50 ml/min下降到10 ml/min,患者发生CIN需进行透析的可能性从0.04%上升到48%。而且需进行透析的患者中13%~50%终生依赖透析[11]。
4 对比剂肾病的发病机制
目前认为CIN的病理基础为急性肾小管坏死(ATN),发生CIN后尿钠分泌<1%。造影剂诱发肾病的发病机制相当复杂,目前仍不明确,多数人认为是多因素共同作用的结果。比如①肾脏血流动力学变化和肾髓质缺氧。造影剂造成双重的肾血流动力学变化,早期血管舒张,肾血流增加,随后持续血管收缩,造成肾脏缺血;②肾小管损伤,造影剂对小管细胞有直接毒性[12];③肾小管管型阻塞;④肾小管上皮细胞凋亡[13]等。
5 对比剂肾病的诊断及检测指标
CIN常在对比剂使用后24~72 h发生,很少伴有少尿。造影后48 h SCr水平上升25%或者0.5 mg/dl(44 μmol/l)是诊断对比剂肾病的依据。但即使没有SCr上升,对比剂也可以改变尿液的沉淀物,显示不同程度的异常,如出现上皮细胞、上皮细胞管型、颗粒管型和棕色粗颗粒管型等。造影后24~48 h持续肾图对提示肾功能衰竭非常灵敏(83%的肾功能衰竭者肾图阳性),特异性也很高(93%无肾功能衰竭者的肾图阴性)。
CIN患者肌酐的升高随着时间变化而变化,一般1~2 d内由于GFR的下降肌酐升高,3~4 d达到高峰,7~10 d恢复。然而肌酐并不是一个反映肾功能的最好指标,肾小球滤过率(GFR)≤50%时SCr可能在正常范围,GFR下降50%以上SCr才会超过正常值,因而对于的GFR急性变化来说,SCr并不是一个敏感指标。但SCr>基数25%时对CIN还是有一定预测价值。一些研究检测了与CIN相关的指标, Ling W发现[14]中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL)可能是CIN的早期生物标记。 NGAL是常用的检测指标,Hirsch R发现[15]2 h尿和血NGAL能很好的预测CIN,多因素分析发现其为独立预测因素。
6 对比剂肾病的危害
CIN发生率高,同时也会造成很大的危害。对比剂肾病多表现为非少尿型急性肾功能衰竭。CIN的住院死亡率、心血管并发症发生率(搭桥、心肌梗死、肌酸激酶升高、低血压、中风等)以及冠脉介入术后血管并发症发生率均显著升高。From AM 发现[16]CIN和30 d死亡率显著相关,和总死亡率也显著相关。CIN的发生显著延长患者的住院时间、增加不良事件和死亡率。在对比剂肾病需要透析的患者中, 13%~50%的患者可能需要永久依赖透析治疗。尤其是使用对比剂后需做透析治疗的CIN患者,一年累计病死率高达45%[17]。
7 对比剂肾病的防治现状
目前并无肯定有效的治疗方法,因而最有效的措施是预防。包括①充分水化;②对比剂种类的选择和用量;③造影前后的药物预防;④血液透析等措施。
7.1 水化 欧洲泌尿放射学会和美国放射学会推荐的预防措施是维持充分水化和进一步补液。美国的防治指南提到使用抗氧化的N 乙酰半胱氨酸(N acetylcysteine,NAC)或其他潜在的预防性药物疗法。目前一线推荐造影前后12 h静脉补液水化治疗,水化的具体方法[18]:术中滴注氯化钠注射液(生理盐水)(1~2 ml/kg/hr)。水化目标是造影剂后最初6 h使尿量达到150 ml/h。
7.2 对比剂种类的选择和用量 最近完成的用碘克沙醇(等渗对比剂)与碘海醇(低渗对比剂)的多中心前瞻性随机对照研究结果表明:应用等渗对比剂替代低渗对比剂使高危患者发生CIN的危险性降低88%[19]。目前碘克沙醇在肾脏病高危的患者中成为首选用药。在任何情况下,使用对比剂剂量越小,肾毒性就越小,应避免48 h内重复使用造影剂,2次造影最好间隔10 d以上。
7.3 造影前后的药物预防 口服N 乙酰半胱氨酸(NAC)有抗氧化和扩张血管作用,因而有潜在的降低对比剂肾毒性的作用,但这一观点存在争议。该药对肾病可能有益,口服方法为造影前24 h开始600 mg 2次/d,口服48 h,但疗效尚不肯定。总体来说,目前学者认为NAC对预防CIN有潜在的益处,但还不强烈推荐用于预防CIN。
7.4 血液透析 仅用于病情极为严重者,目前还不推荐用以预防CIN。而CIN一旦发生,目前尚无干预措施可逆转肾脏损害。因而,发生CIN后的治疗限于支持治疗和血液透析[20]。
8 总结
CIN发病率高,危害大,临床医师应对其充分重视。目前最好的治疗是预防,具体内容包括:使用对比剂前评估患者危险因素;选择等渗对比剂(如碘克沙醇),并控制好用量;充分水化;注意使用对比剂的间隔时间;使用对比剂48 h内注意复查血清肌酐水平;对于严重CIN患者及时做好透析准备。
参考文献
[1] 王建红,郭富强.关注脑血管介入诊疗术中所致的造影剂肾病.国际内科学杂志, 2008, 35(3): 159 161,169.
[2] Thomsen HS.Morcos SK.Contrast media and the kidney.European Society of Urogenital Radiology(ESUR)guidelines.Br J Radiol,2003,76:513 518.
[3] 姜文兵,傅国胜.造影剂肾病预防的研究进展.临床荟萃,2006, 21(12): 897 900.
[4] Nash K, Hafeez A, Hou S.Hospital acquired renal insufficiency.Am J Kidey Dis, 2002, 39:930 936.
[5] Barrett BJ, Parfrey PS.Clinical practice.Preventing nephropathy induced by contrast medium.N Engl J Med,2006,354(4):379 386.
[6] 彭彬,蒋学俊,李晓艳.急性冠脉综合征患者介入治疗导致造影剂肾病的影响因素.实用医学杂志,2008, 24(10): 1723 1726.
[7] Waybill MM, Waybil PN.Contrast media induced nephrotoxicity: identification of patients at risk and algorithms for prevention.JVIR,2001,12:3 9.
[8] Aguiar Souto P, Ferrante G, Del Furia F,et al.Frequency and predictors of contrast induced nephropathy after angioplasty for chronic total occlusions.Int J Cardiol, 2008.
[9] Heng AE, Cellarier E, Aublet Cuvelier B, et al.Is treatment with N acetylcysteine to prevent contrast induced nephropathy when using bicarbonate hydration out of date.Clin Nephrol, 2008,70(6):475 484.
[10] Adolph E, Holdt Lehmann B, Chatterjee T,et al.Renal Insufficiency Following Radiocontrast Exposure Trial (REINFORCE): a randomized comparison of sodium bicarbonate versus sodium chloride hydration for the prevention of contrast induced nephropathy.Coron Artery Dis, 2008,19(6):413 419.
[11] McCullough PA,Wolyn R,Rocher LL,et al.Acute renal failure after coronary intervention:incidence,risk factors,and relationship to mortality.Am J Med,1997,103:368 375.
[12] Thomsen HS, Morcos SK, Barrett BJ.contrast induced nephropathy: the wheel has turned 360 degrees.Acta Radiol, 2008,49(6):646 657.
[13] Yokomaku Y,Sugimoto T,Kume S,et al.Asialoerythropoietin prevents contrast induced nephropathy.J Am Soc Nephrol, 2008,19(2):321 8.
[14] Ling W, Zhaohui N, Ben H, et al.Urinary IL 18 and NGAL as early predictive biomarkers in contrast induced nephropathy after coronary angiography.Nephron Clin Pract, 2008,108(3):176 181.
[15] Hirsch R, Dent C, Pfriem H, et al.NGAL is an early predictive biomarker of contrast induced nephropathy in children.Pediatr Nephrol,2007,22(12):2089 2095.
[16] From AM, Bartholmai BJ, Williams AW, et al.Mortality associated with nephropathy after radiographic contrast exposure.Mayo Clin Proc, 2008,83(10):1095 1100.
[17] Gruberg L, Mintz GS, Mehran R, et al.The prognostic implications of further renal function deterioration within 48h of interventional coronary procedures in patients with pre existent chronic renal insufficiency.J Am Coll Cardiol, 2000,36:1542 1548.
[18] Solomon R,Werner C, Mann D, et al.Efects of saline,mannitol, and furosemide to prevent acute decresses in renal function induced by radiocontrast agents.N Engl J Med,1994,331:1416 1420.
[19] Aspelin P,Aubry P,Fransson SG,et al.Nephrotoxicity in high risk patients study of iso osmolar and low osmolar non ionic contrast media study investigators.New Engl J Med,2003,348:491 499.
[20] Bartorelli AL, Marenzi G.Contrast induced nephropathy.J Interv Cardiol, 2008,21(1):74 85.
1 对比剂肾病的概念
对比剂肾病是排除其他肾脏损害因素而使用造影剂后2～3 d发生的急性肾功能损害。由于24 h内血清肌酐(SCr)水平升高≤ 0.5 mg/dl,一般不会出现明显的肾脏损害,因而多数学者认为[2]造影后48 h(24~72 h)血清肌酐水平上升0.5 mg/dl(44 μmol/l)或较基础血清肌酐水平升高25%可诊断为CIN。
2 对比剂肾病的流行病学
大多数用含碘造影剂的患者都有轻度的SCr升高。美国每年在上百万接受放射性造影操作的患者中,约有15万人发生CIN。其中,至少1%的患者需要接受透析治疗,由此直接增加的经济支出每年约为0.32亿美元;另外不需要透析的CIN患者,也由于延长了住院时间每年增加经济支出约1.48亿美元[3]。发生CIN会严重危害患者健康,综合性医院的住院患者中急性肾衰(ARF)有12%由造影剂造成,占ARF病因的第3位[4]。
2006年Barret BJ等[5]综述发现CIN的发生率8%~14.5%。国内报道[6]冠状动脉介入(PCI)术后约8.49%~19.5%的患者发生CIN。在有肾功能不全的患者中高达40%~50%[7]。2007年底至今有关CIN的研究发现[8,9],即使经过水化、抗氧化以及选用较好的造影剂,CIN的发生率仍在4.9%~12%,即使用非离子等渗造影剂并充分水化后CIN仍达3.4%[10]。因此,CIN是造影的常见并发症,应引起临床医师的充分关注。
3 对比剂肾病的危险因素
CIN发生的危险因素有基础肾功能损害、糖尿病、心力衰竭、高龄、低血压、脱水、使用大剂量造影剂或高渗造影剂等。有效血容量减少(如脱水、肾病、肝硬化等原因),或者是同时使用肾毒性药物(如非甾体类抗炎药和氨基甙类)也是对比剂肾病的危险因素。其中,基础肾功能损害是最重要的独立危险因素,如糖尿病(DM)肾病患者的CIN发生率就明显增高。CIN的发病率随肾小球率过滤(GFR)降低而增高。研究表明,SCr从1.5 mg/dl上升到6.8 mg/dL,CIN发病率从8%升到92%。GFR从50 ml/min下降到10 ml/min,患者发生CIN需进行透析的可能性从0.04%上升到48%。而且需进行透析的患者中13%~50%终生依赖透析[11]。
4 对比剂肾病的发病机制
目前认为CIN的病理基础为急性肾小管坏死(ATN),发生CIN后尿钠分泌<1%。造影剂诱发肾病的发病机制相当复杂,目前仍不明确,多数人认为是多因素共同作用的结果。比如①肾脏血流动力学变化和肾髓质缺氧。造影剂造成双重的肾血流动力学变化,早期血管舒张,肾血流增加,随后持续血管收缩,造成肾脏缺血;②肾小管损伤,造影剂对小管细胞有直接毒性[12];③肾小管管型阻塞;④肾小管上皮细胞凋亡[13]等。
5 对比剂肾病的诊断及检测指标
CIN常在对比剂使用后24~72 h发生,很少伴有少尿。造影后48 h SCr水平上升25%或者0.5 mg/dl(44 μmol/l)是诊断对比剂肾病的依据。但即使没有SCr上升,对比剂也可以改变尿液的沉淀物,显示不同程度的异常,如出现上皮细胞、上皮细胞管型、颗粒管型和棕色粗颗粒管型等。造影后24~48 h持续肾图对提示肾功能衰竭非常灵敏(83%的肾功能衰竭者肾图阳性),特异性也很高(93%无肾功能衰竭者的肾图阴性)。
CIN患者肌酐的升高随着时间变化而变化,一般1~2 d内由于GFR的下降肌酐升高,3~4 d达到高峰,7~10 d恢复。然而肌酐并不是一个反映肾功能的最好指标,肾小球滤过率(GFR)≤50%时SCr可能在正常范围,GFR下降50%以上SCr才会超过正常值,因而对于的GFR急性变化来说,SCr并不是一个敏感指标。但SCr>基数25%时对CIN还是有一定预测价值。一些研究检测了与CIN相关的指标, Ling W发现[14]中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL)可能是CIN的早期生物标记。 NGAL是常用的检测指标,Hirsch R发现[15]2 h尿和血NGAL能很好的预测CIN,多因素分析发现其为独立预测因素。
6 对比剂肾病的危害
CIN发生率高,同时也会造成很大的危害。对比剂肾病多表现为非少尿型急性肾功能衰竭。CIN的住院死亡率、心血管并发症发生率(搭桥、心肌梗死、肌酸激酶升高、低血压、中风等)以及冠脉介入术后血管并发症发生率均显著升高。From AM 发现[16]CIN和30 d死亡率显著相关,和总死亡率也显著相关。CIN的发生显著延长患者的住院时间、增加不良事件和死亡率。在对比剂肾病需要透析的患者中, 13%~50%的患者可能需要永久依赖透析治疗。尤其是使用对比剂后需做透析治疗的CIN患者,一年累计病死率高达45%[17]。
7 对比剂肾病的防治现状
目前并无肯定有效的治疗方法,因而最有效的措施是预防。包括①充分水化;②对比剂种类的选择和用量;③造影前后的药物预防;④血液透析等措施。
7.1 水化 欧洲泌尿放射学会和美国放射学会推荐的预防措施是维持充分水化和进一步补液。美国的防治指南提到使用抗氧化的N 乙酰半胱氨酸(N acetylcysteine,NAC)或其他潜在的预防性药物疗法。目前一线推荐造影前后12 h静脉补液水化治疗,水化的具体方法[18]:术中滴注氯化钠注射液(生理盐水)(1~2 ml/kg/hr)。水化目标是造影剂后最初6 h使尿量达到150 ml/h。
7.2 对比剂种类的选择和用量 最近完成的用碘克沙醇(等渗对比剂)与碘海醇(低渗对比剂)的多中心前瞻性随机对照研究结果表明:应用等渗对比剂替代低渗对比剂使高危患者发生CIN的危险性降低88%[19]。目前碘克沙醇在肾脏病高危的患者中成为首选用药。在任何情况下,使用对比剂剂量越小,肾毒性就越小,应避免48 h内重复使用造影剂,2次造影最好间隔10 d以上。
7.3 造影前后的药物预防 口服N 乙酰半胱氨酸(NAC)有抗氧化和扩张血管作用,因而有潜在的降低对比剂肾毒性的作用,但这一观点存在争议。该药对肾病可能有益,口服方法为造影前24 h开始600 mg 2次/d,口服48 h,但疗效尚不肯定。总体来说,目前学者认为NAC对预防CIN有潜在的益处,但还不强烈推荐用于预防CIN。
7.4 血液透析 仅用于病情极为严重者,目前还不推荐用以预防CIN。而CIN一旦发生,目前尚无干预措施可逆转肾脏损害。因而,发生CIN后的治疗限于支持治疗和血液透析[20]。
8 总结
CIN发病率高,危害大,临床医师应对其充分重视。目前最好的治疗是预防,具体内容包括:使用对比剂前评估患者危险因素;选择等渗对比剂(如碘克沙醇),并控制好用量;充分水化;注意使用对比剂的间隔时间;使用对比剂48 h内注意复查血清肌酐水平;对于严重CIN患者及时做好透析准备。
参考文献
[1] 王建红,郭富强.关注脑血管介入诊疗术中所致的造影剂肾病.国际内科学杂志, 2008, 35(3): 159 161,169.
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[11] McCullough PA,Wolyn R,Rocher LL,et al.Acute renal failure after coronary intervention:incidence,risk factors,and relationship to mortality.Am J Med,1997,103:368 375.
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[14] Ling W, Zhaohui N, Ben H, et al.Urinary IL 18 and NGAL as early predictive biomarkers in contrast induced nephropathy after coronary angiography.Nephron Clin Pract, 2008,108(3):176 181.
[15] Hirsch R, Dent C, Pfriem H, et al.NGAL is an early predictive biomarker of contrast induced nephropathy in children.Pediatr Nephrol,2007,22(12):2089 2095.
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[19] Aspelin P,Aubry P,Fransson SG,et al.Nephrotoxicity in high risk patients study of iso osmolar and low osmolar non ionic contrast media study investigators.New Engl J Med,2003,348:491 499.
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