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摘要：疼痛，是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。疼痛作为人类对外来伤害的一种反应，对人类自身起着保护作用。然而当疼痛发展成慢性疼痛后，其消极的一面越来越明显，疼痛已不具有对机体的保护作用，而是成为一种难以忍受的折磨。因此，镇痛是医务工作者面临的重要任务。临床治疗效果远远落后于人们的预期，因此需要寻找一个新的分子靶标。而星形胶质细胞因其特殊的分布，功能以及在疼痛中的作用，使其可能成为理想的靶标之一。
关键词：疼痛 中枢神经系统 星形胶质细胞
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.11.184
【中图分类号】R4 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）11-0115-01
现代医学所谓的疼痛（pain），是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。疼痛作为人类对外来伤害的一种反应，对人类自身起着保护作用。然而当疼痛发展成慢性疼痛后，其消极的一面越来越明显，疼痛已不具有对机体的保护作用，而是成为一种难以忍受的折磨。因此，镇痛是医务工作者面临的重要任务。不幸的是，引起疼痛的原因很多，如炎性刺激引起的疼痛（炎性痛）、神经系统损伤引起的疼痛（神经性疼痛）、癌症引发的疼痛（癌性痛）以及一些原因不明的疼痛如镜像痛、纤维肌痛等。临床治疗针对起因的不同采取不同的治疗措施，如非甾体类的消炎药、局部的神经阻滞、阿片类药物、镇静药等，然而对于疼痛的治疗效果始终不如人意。因此对于疼痛的治疗需要寻找新的分子靶标。
研究表明，疼痛的传导主要为三级传导。外来伤害刺激躯体的初级感觉神经传导经脊神经元（第一级神经元）进入脊髓，分为升支和降支，升降支的终支和分支最终进入后角灰质（第二级神经元），而第二级神经元在脊髓中主要分布在RexedⅠ层以及Rexed Ⅳ-Ⅵ层。二级神经元发出纤维经白质前连合交叉至对侧，成为脊髓丘脑侧束，终止于背侧丘脑的腹后外侧核（第三极神经元）。临床表明，众多病理性疼痛的患者外来刺激已经消除，患者仍有疼痛的症状，这说明病理性疼痛的患者可能因外来的长期的剧烈的刺激而使中枢神经系统在生理功能上有所改变。
星形胶质细胞，是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞，也是胶质细胞中体积最大的一种。如此众多的星形胶质细胞必定在中枢神经系统损伤以及中枢退行性病变中扮演着重要的作用。传统观点认为，星形胶质细胞只作为神经元的支持、隔离和绝缘作用。然而越来越多的研究表明星形胶质细胞的功能与作用远远超出其传统看法。星形胶质细胞不仅调节脑能量代谢、脑血流量、离子和水平衡，还通过合成与释放胶质递质（如ATP、D-ser和GLU等）调节突触信号传递、突触可塑性和神经毒性 [1，2]。星形胶质细胞还通过分泌多种神经营养因子（如GDNF、BDNF和CTNF等）和生长因子（如PDGF、IGF-I和TGFα等）促进神经元的存活。胶质细胞的活化在很多中枢神经系统疾病中是一个很普遍的现象，并且被认为是细胞感染，损伤及死亡的标志之一 [3]。根据刺激的不同，胶质细胞呈现不同的活化状态。越来越多的证据表明疼痛的产生和作用机制与星形胶质细胞相关。
Vasudeva Raghavendra等人通过对大鼠注射CFA后，检测发现：星形胶质细胞标志物（GFAP，S100B）在炎症的亚急性慢性期表达；在CFA诱导的外周神经炎症的急性、亚急性和慢性期中，促炎因子（IL-1β，IL-6.TNF-α）均有增高。由此可见，在中枢神经系统（CNS）中，星形胶质细胞的活化和细胞因子的增强表达在引起行为过敏症中有重要的意义 [4]。趋化因子CX3的裂解（释放）在神经损伤后对神经胶质细胞有干扰作用，其中，小胶质细胞的CX3CR1/p38 MAPK途径对神经源性疼痛有重要的意义 [5]。其在星形胶质细胞中也有特异性的表达 [6]。在星形胶质细胞中急性伤害感受期，热伤害感受将使得CCL2过量表达，同时热伤害感受潜伏期的不同也将导致最终CCL2的不同量的生成。而CCL2转基因的小鼠则对化学伤害感受过敏。而在慢性疼痛的研究中发现，在由坐骨神经痛为模型的小鼠中，CCL2的表达和对照组基本相同。CCL2CCL2对于伤害感受的作用有重要的意义 [7]。在脊神经结扎术形成的神经疼痛模型中，Zhi-Ye Zhuang等发现细胞外信号调节激酶（EPK）在神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞中均有表达。在结扎的最初数小时后，神经元上的EPK活化，在之后的数天中小胶质细胞中的EPK开始活化，数周之后，星形胶质细胞中的EPK则才开始活化 [8]。
Pavel Dublin等人发现在CFA注射大鼠后爪两周后DRG神经元动作电位出触发阈值降低38%，这与神经元的过兴奋一致；将荧光黄注射入SGC后，细胞将的缝隙连接在1周、2周和1月时分别增加了2.7、3.2和2.5倍，同时，痛阈值降低了13%、16%及11%。这些研究数据表明增强的神经胶质细胞间的联合是炎症反应后DRG的重大变化之一 [9]。
因此，星形胶质细胞，是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞，也是胶质细胞中体积最大的一种。如此众多的星形胶质细胞必定在中枢神经系统损伤以及中枢退行性病变中扮演着重要的作用，调控星形胶质细胞的形态、迁移能力、维持内环境的稳态和合成与释放神经营养因子的能力，从而为我们治疗疼痛以及控制慢性疼痛的形成提供一个新的诊疗思路。
参考文献
[1] Barres BA. The mystery and magic of glia： a perspective on their roles in health and disease. Neuron 2008； 60： 430-40
[2] Allen NJ， Barres BA. Neuroscience： Glia - more than just brain glue. Nature 2009； 457： 675-7 [3] Banati RB， Gehrmann J， Kreutzberg GW. Early glial reactions in ischemic lesions. Adv Neurol.1996；71：329-36
[4] Complete Freunds adjuvant-induced peripheral inflammation evokes glial activation and proinflammatory cytokine expression in the CNS Vasudeva Raghavendra， Flobert Y. Tanga1 and Joyce A. DeLeo European Journal of Neuroscience， Vol. 20， pp. 467-473，2004
[5] Simon Beggs Michael W. Salter Stereological and somatotopic analysis of the spinal microglial response to peripheral nerve injury Brain， Behavior， and Immunity 21 （2007） 624-633
[6] Jill A. Lindia， Erin McGowan， Nina Jochnowitz， Catherine Abbadie Induction of CX3CL1 Expression in Astrocytes and CX3CR1 in Microglia in the Spinal Cord of a Rat Model of Neuropathic Pain The Journal of Pain， Vol 6， No 7 （July）， 2005： pp 434-438
[7] J. MENETSKI，a S. MISTRY，etc Mice Overexpressing Chemokine Ligand2 （CCL2） In Astrocytes Display Enhanced Nociceptive Responses Neuroscience 149 （2007）
[8] Zhi-Ye Zhuanga， Peter Gernera， Clifford J. Woolfb， Ru-Rong Jia ERK is sequentially activated in neurons， microglia， and astrocyte by spinal nerve ligation and contributes to mechanical allodynia in this neuropathic pain model Pain 114 （2005） 149-159
[9] Pavel Dublin， Menachem Hanani Satellite glial cells in sensory ganglia： Their possible contribution to inflammatory pain Brain， Behavior， and Immunity 21 （2007） 592-598
关键词：疼痛 中枢神经系统 星形胶质细胞
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.11.184
【中图分类号】R4 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）11-0115-01
现代医学所谓的疼痛（pain），是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。疼痛作为人类对外来伤害的一种反应，对人类自身起着保护作用。然而当疼痛发展成慢性疼痛后，其消极的一面越来越明显，疼痛已不具有对机体的保护作用，而是成为一种难以忍受的折磨。因此，镇痛是医务工作者面临的重要任务。不幸的是，引起疼痛的原因很多，如炎性刺激引起的疼痛（炎性痛）、神经系统损伤引起的疼痛（神经性疼痛）、癌症引发的疼痛（癌性痛）以及一些原因不明的疼痛如镜像痛、纤维肌痛等。临床治疗针对起因的不同采取不同的治疗措施，如非甾体类的消炎药、局部的神经阻滞、阿片类药物、镇静药等，然而对于疼痛的治疗效果始终不如人意。因此对于疼痛的治疗需要寻找新的分子靶标。
研究表明，疼痛的传导主要为三级传导。外来伤害刺激躯体的初级感觉神经传导经脊神经元（第一级神经元）进入脊髓，分为升支和降支，升降支的终支和分支最终进入后角灰质（第二级神经元），而第二级神经元在脊髓中主要分布在RexedⅠ层以及Rexed Ⅳ-Ⅵ层。二级神经元发出纤维经白质前连合交叉至对侧，成为脊髓丘脑侧束，终止于背侧丘脑的腹后外侧核（第三极神经元）。临床表明，众多病理性疼痛的患者外来刺激已经消除，患者仍有疼痛的症状，这说明病理性疼痛的患者可能因外来的长期的剧烈的刺激而使中枢神经系统在生理功能上有所改变。
星形胶质细胞，是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞，也是胶质细胞中体积最大的一种。如此众多的星形胶质细胞必定在中枢神经系统损伤以及中枢退行性病变中扮演着重要的作用。传统观点认为，星形胶质细胞只作为神经元的支持、隔离和绝缘作用。然而越来越多的研究表明星形胶质细胞的功能与作用远远超出其传统看法。星形胶质细胞不仅调节脑能量代谢、脑血流量、离子和水平衡，还通过合成与释放胶质递质（如ATP、D-ser和GLU等）调节突触信号传递、突触可塑性和神经毒性 [1，2]。星形胶质细胞还通过分泌多种神经营养因子（如GDNF、BDNF和CTNF等）和生长因子（如PDGF、IGF-I和TGFα等）促进神经元的存活。胶质细胞的活化在很多中枢神经系统疾病中是一个很普遍的现象，并且被认为是细胞感染，损伤及死亡的标志之一 [3]。根据刺激的不同，胶质细胞呈现不同的活化状态。越来越多的证据表明疼痛的产生和作用机制与星形胶质细胞相关。
Vasudeva Raghavendra等人通过对大鼠注射CFA后，检测发现：星形胶质细胞标志物（GFAP，S100B）在炎症的亚急性慢性期表达；在CFA诱导的外周神经炎症的急性、亚急性和慢性期中，促炎因子（IL-1β，IL-6.TNF-α）均有增高。由此可见，在中枢神经系统（CNS）中，星形胶质细胞的活化和细胞因子的增强表达在引起行为过敏症中有重要的意义 [4]。趋化因子CX3的裂解（释放）在神经损伤后对神经胶质细胞有干扰作用，其中，小胶质细胞的CX3CR1/p38 MAPK途径对神经源性疼痛有重要的意义 [5]。其在星形胶质细胞中也有特异性的表达 [6]。在星形胶质细胞中急性伤害感受期，热伤害感受将使得CCL2过量表达，同时热伤害感受潜伏期的不同也将导致最终CCL2的不同量的生成。而CCL2转基因的小鼠则对化学伤害感受过敏。而在慢性疼痛的研究中发现，在由坐骨神经痛为模型的小鼠中，CCL2的表达和对照组基本相同。CCL2CCL2对于伤害感受的作用有重要的意义 [7]。在脊神经结扎术形成的神经疼痛模型中，Zhi-Ye Zhuang等发现细胞外信号调节激酶（EPK）在神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞中均有表达。在结扎的最初数小时后，神经元上的EPK活化，在之后的数天中小胶质细胞中的EPK开始活化，数周之后，星形胶质细胞中的EPK则才开始活化 [8]。
Pavel Dublin等人发现在CFA注射大鼠后爪两周后DRG神经元动作电位出触发阈值降低38%，这与神经元的过兴奋一致；将荧光黄注射入SGC后，细胞将的缝隙连接在1周、2周和1月时分别增加了2.7、3.2和2.5倍，同时，痛阈值降低了13%、16%及11%。这些研究数据表明增强的神经胶质细胞间的联合是炎症反应后DRG的重大变化之一 [9]。
因此，星形胶质细胞，是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞，也是胶质细胞中体积最大的一种。如此众多的星形胶质细胞必定在中枢神经系统损伤以及中枢退行性病变中扮演着重要的作用，调控星形胶质细胞的形态、迁移能力、维持内环境的稳态和合成与释放神经营养因子的能力，从而为我们治疗疼痛以及控制慢性疼痛的形成提供一个新的诊疗思路。
参考文献
[1] Barres BA. The mystery and magic of glia： a perspective on their roles in health and disease. Neuron 2008； 60： 430-40
[2] Allen NJ， Barres BA. Neuroscience： Glia - more than just brain glue. Nature 2009； 457： 675-7 [3] Banati RB， Gehrmann J， Kreutzberg GW. Early glial reactions in ischemic lesions. Adv Neurol.1996；71：329-36
[4] Complete Freunds adjuvant-induced peripheral inflammation evokes glial activation and proinflammatory cytokine expression in the CNS Vasudeva Raghavendra， Flobert Y. Tanga1 and Joyce A. DeLeo European Journal of Neuroscience， Vol. 20， pp. 467-473，2004
[5] Simon Beggs Michael W. Salter Stereological and somatotopic analysis of the spinal microglial response to peripheral nerve injury Brain， Behavior， and Immunity 21 （2007） 624-633
[6] Jill A. Lindia， Erin McGowan， Nina Jochnowitz， Catherine Abbadie Induction of CX3CL1 Expression in Astrocytes and CX3CR1 in Microglia in the Spinal Cord of a Rat Model of Neuropathic Pain The Journal of Pain， Vol 6， No 7 （July）， 2005： pp 434-438
[7] J. MENETSKI，a S. MISTRY，etc Mice Overexpressing Chemokine Ligand2 （CCL2） In Astrocytes Display Enhanced Nociceptive Responses Neuroscience 149 （2007）
[8] Zhi-Ye Zhuanga， Peter Gernera， Clifford J. Woolfb， Ru-Rong Jia ERK is sequentially activated in neurons， microglia， and astrocyte by spinal nerve ligation and contributes to mechanical allodynia in this neuropathic pain model Pain 114 （2005） 149-159
[9] Pavel Dublin， Menachem Hanani Satellite glial cells in sensory ganglia： Their possible contribution to inflammatory pain Brain， Behavior， and Immunity 21 （2007） 592-598