近期研究发现,IDH2突变体R140Q与多种肿瘤的发生发展密切相关,是治疗白血病等相关疾病的有效靶点,别构调节抑制剂能有效抑制IDH2/R140Q的活性。因此,为了寻找IDH2/R140Q的新型别构调节抑制剂,该研究基于分子对接方法利用Schrodinger 2015-3软件(Glide模块)的逐级筛选模式对天然产物及其衍生物数据库(约1.5万个分子)进行虚拟筛选。用AGI-6780与IDH2/R140Q结合的晶体结构(PDB ID:4JA8)定义活性位点。然后利用Amber 14进行分子动力学模拟研究抑制剂与靶点结合的稳定性。经过3轮筛选,发现5个具有潜在抑制活性的天然产物衍生物,从结构上可归为生物碱类、多酚类和皂苷类。结合模式分析发现,抑制剂与IDH2/R140Q主要以氢键作用和疏水作用相结合,其中形成氢键作用的关键氨基酸为Gln316和Asp312,形成疏水作用的氨基酸主要有Val315、Ile319和Val297等。经过80 ns的分子动力学模拟发现,与初始结构相比,分子动力学模拟之后的抑制剂与靶蛋白的结合模式几乎没变,说明筛选得到的抑制剂可与靶蛋白稳定结合。计算机辅助虚拟筛选为寻找活性好、毒副作用低的IDH2/R140Q天然产物或其衍生物抑制剂提供了参考,精确度依次提高的多级虚拟筛选模式可以提高筛选的准确率,有效减少假阳性的产生。