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[摘要] 目的 观察硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤(MM)的临床疗效及安全性。方法 12例初治MM患者及6例难治复发患者均采用硼替佐米联合地塞米松化疗(硼替唑米1.3mg/m2,第1、4、8、11天快速静脉注射;地塞米松20～40mg,第1～4、8～11天静脉滴注或口服;3周为1个疗程)1～6个疗程,根据EBMT疗效标准评价疗效,按NCI-CTCAE标准评价不良反应。结果 平均随访6个月(2～11个月),12例初治患者中3例完全缓解(CR),6例部分缓解(PR),2例轻微反应(MR),1例无变化(NC)。6例难治复发患者中2例CR,2例PR,1例NR,1例死亡。总反应率(ORR=CR PR MR)83.33%,总有效率(CR PR)72.22%。主要不良反应为乏力、血小板减少、白细胞减少、腹泻、周围神经病变和阵发性房颤,经对症处理后基本缓解。结论 硼替佐米联合地塞米松治疗初发或难治性多发性骨髓瘤是一种有效的新方法,不良反应较轻,患者可耐受。
[关键词] 硼替佐米; 地塞米松;多发性骨髓瘤
[中图分类号] R33.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2010)13-48-03
Bortezomib in Combination with Dexamethasone for Multiple Myeloma:A Clinical Study
SONG Chunge1 HUA Baoyong2
1.The 5th Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China;2.College of Public Health of Zhengzhou University,Zhengzhou 450001,China
[Abstract] ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of bortezomib combined with dexamethasone in the treatment of multiple myeloma (MM). MethodsTwelve patients newly diagnosed as MM and 6 patients with relapsed or refractory MM were treated with bortezomib combined with dexamethasone(bortezomib 1.3mg/m2,d1,4,8,11,dexamethasone 20-40mg,d1-4,8-11) in 3 weeks as a course of treatment. The patients received 1to 6 courses of treatment. Response was evaluated according to the EBMT criteria and adverse reactions were graded according to the NCI-CTCAE(version 3.0). ResultsThe 6-month(2-11months) median follow-up showed out of the 12 patients newly diagnosed MM,two achieved complete response(CR),six partial response(PR),three minor response(MR)and no change for one. The 6 patients with refractory/relapsed myeloma achieved CR(2/6),PR(2/6),NR(1/6)and one died. Clinical response rate was 83.33%). The overall response rate (CR PR) was 72.22%. The most adverse events observed were fatigue(11/18,61.11%),thrombocytopenia(5/18,27.67%),neutropenia(2/18, 11.11%),diarrhea(3/18,16.67%),peripheral neuropathy(3/18,16.67%)and paroxysmal atrial fibrillation(1/18,5.56%). ConclusionBortezomib combined with dexamethasone is a new and effective treatment for MM patients,with mild adverse reactions.
[Key Words]Bortezomib; Dexamethasone; Multiple myeloma
多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种浆细胞克隆性异常增殖的恶性血液肿瘤[1],多好发于老年患者,在许多国家为发病率第二的血液恶性肿瘤,约占血液恶性肿瘤的10%,常规联合化疗方案完全缓解率(CR)不足10%,中位总生存期仅3年左右,同时骨髓瘤细胞易发生耐药,并经常复发,成为复发/难治性MM。因此如何提高MM患者的疗效就成为血液病中需要解决的难题之一。硼替佐米是一种蛋白酶体的抑制剂,是一种新型的靶向治疗药物,近年来多项研究发现其能有效治疗多发性骨髓瘤,在初治和复发难治性MM患者中均取得了一定疗效[2-6],同时应用地塞米松可增强抗瘤效果[2]。为进一步了解其疗效及不良反应,本研究通过硼替佐米联合地塞米松治疗12例初发及6例复发/难治性MM患者,现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
自2008年2月~ 2009年2月,我们对18例MM患者采用硼替佐米联合地塞米松化疗,初发12例,复发/难治6例;所有MM患者均符合《血液病诊断及疗效标准》[7]。其中男11例,女7例,中位年龄为53.5岁(32～77岁);IgG型10例,IgA型4例,IgD型1例,轻链型3例,(其中κ型2例,λ型1例)。诊断时Durie-Salmon分期为:ⅡA期2例,ⅢA期13例,ⅢB期3例;ISS分期为Ⅰ期4例,Ⅱ期11例,Ⅲ期3例。病程平均12个月(3～20个月)。其中6例复发、难治患者既往治疗包括VAD方案(长春新碱 阿霉素 地塞米松)、M2方案(长春新碱 卡莫司汀 美法仑 环磷酰胺 泼尼松)、VATD方案(长春新碱 阿霉素 地塞米松 沙利度胺)、DVD方案(楷莱 长春新碱 地塞米松)等标准化疗至少3个疗程。3例患者以剧烈骨痛(均为腰椎压缩性骨折)为主要表现。
1.2 治疗方案
18例所有患者均采用硼替佐米(商品名:万珂,规格:3.5mg/瓶,美国Ben Venue Laboratories Inc生产)联合地塞米松治疗,硼替佐米1.3mg/m2,第1、4、8、11天快速静脉注射;地塞米松常规剂量40mg/d,合并糖尿病及感染患者给予20mg/d,第1~4、8~11天静脉滴注或口服;患者共接受1～6个疗程治疗(平均3.2个疗程),同时每月给予1次帕米磷酸二钠静脉滴注辅助治疗。
1.3 疗效评价
根据EMBT(European Group for Blood and Marrow Transplantation)标准[8],疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、轻微反应(MR)、无变化(NC)和疾病进展(PD)。每个疗程前均行血常规、肝肾功能、电解质、血尿M蛋白鉴定、免疫球蛋白、蛋白电泳、骨髓形态学及免疫分型等检查。不良反应评价:根据NCI-CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,version3.0)标准判断不良反应,分为1、2、3、4级。
2 结果
2.1 临床疗效
18例接受硼替佐米联合地塞米松化疗的MM患者中位随访6个月(2～11个月),15例对治疗有反应,总反应率83.33%。12例初治患者中3例CR(25%),6例PR(50%),2例MR(16.67%),1例NC(8.33%),有效率为75%(9/12)。6例难治复发患者中2例CR(33.33%),2例PR(33.33%),1例NR(16.67%),1例死亡(16.67%),有效率为66.67%(4/6)。两组有效率差异无统计学意义(P>0.05)。中位起效和达最佳疗效时间分别为1个疗程和4个疗程后。其中2例初治患者CR后已进行了自体外周血造血干细胞移植;3例剧烈骨痛的患者症状基本缓解;1例难治性患者既往曾接受2个疗程的VAD方案及1个疗程的M2方案化疗,有慢性支气管炎病史,在给予1个疗程硼替佐米 地塞米松联合方案化疗后1周出现高热合并Ⅰ型呼吸衰竭,1周后死亡。
2.2 不良反应
18例MM患者在治疗过程中均出现不同程度的不良反应,主要不良反应为乏力,11例(61.11%)出现乏力症状,其中9例为Ⅰ级,2例为Ⅱ级,均未给予特殊处理,疗程结束后自行缓解;5例(27.67%)患者出现外周血血小板计数减少,血小板减少CTCAE 1级1例、2级2例、3级1例、4级1例,4级需给予输注血小板治疗,血小板计数最低出现在治疗第12～16天,均能在第21天前后恢复。白细胞减少2例(11.11%),CTCAE分级1级;腹泻3例(16.67%),CTCAE为2级;周围神经病变3例(16.67%),主要为手足麻木,CTCAE为1～2级;阵发性房颤1例(5.56%),CTCAE为4级,采用延迟疗程,并给予强心剂及抗心律失常等治疗1d后缓解。以上所有不良反应均可经对症治疗后恢复,无1例患者因药物相关毒性停用硼替佐米。
3 讨论
多发性骨髓瘤目前仍被认为是一种不可治愈的血液系统恶性疾病,采用传统化疗虽可使病情得到一定程度的控制,但缓解率极低,尤其对于难治/复发性MM,很多患者皆因得不到有效治疗而死亡,因此积极探讨更加有效的化疗方案具有重要意义。
近几年来,随着对MM生物学特性的深入研究,蛋白酶体得到了格外的关注。蛋白酶体是多酶复合体,存在于所有真核细胞,当蛋白酶体超出其正常生理作用时会引发各种肿瘤。抑制蛋白酶体能提高调节蛋白水平,阻止肿瘤生长,导致肿瘤细胞凋亡,因此抑制蛋白酶体已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。
硼替佐米(曾用名PS341)是一种人工合成的蛋白酶体竞争性抑制剂,它对26S蛋白酶体具有高度特异性抑制能力,在骨髓瘤细胞中,抑制NF-κB的激活,使骨髓瘤细胞增殖相关基因表达受抑,白介素6(IL-6)等骨髓瘤细胞生长因子、黏附分子等表达减少,最终骨髓瘤细胞发生凋亡。在一项多中心Ⅱ期临床SUMMIT研究中,硼替佐米显示出令人鼓舞的疗效[2]。202例曾接受过多种治疗的复发难治骨髓瘤患者(64%曾接受造血干细胞移植)接受硼替佐米治疗的ORR为35%,CR 4%,PR 13%。中位总生存时间17.5个月,明显高于历史对照组预期中位生存时间(6～9个月)。另一项多中心Ⅱ期随机对照CREST研究显示,硼替佐米1.3mg/m2单药治疗的总反应率高于1.0mg/m2组(50%、33%),而联合应用地塞米松可使反应率增加18%[9]。APEXⅢ期临床扩大试验[10]其ORR达35%,CR nCR6%。而且,大量研究发现硼替佐米与传统化疗药物联合具有协同作用,且未见增强不良反应[5,9,10]。
本研究中的6例难治复发患者经硼替佐米联合其他化疗药物治疗后,2例达CR,2例达PR,提示对传统化疗药物耐药的多发性骨髓瘤对硼替佐米治疗仍然敏感。本研究中硼替佐米对12例初治患者也取得了一定疗效,12例初治患者中3例CR、6例PR、2例MR、ORR为91.67%,其中2例初治患者CR后已进行了自体外周血造血干细胞移植,提示硼替佐米治疗不影响自体造血干细胞的动员采集以及移植后的造血重建。
本研究中最常见的不良反应是乏力,其次为血小板减少、白细胞减少、周围神经病变、腹泻和阵发性房颤等,除阵发性房颤外均为既往研究中所发现和报道的,且多数为轻度、可逆的,一般化疗结束或对症治疗后均可恢复,无1例患者因药物相关毒性停用硼替佐米。说明硼替佐米的不良反应是可以预见和控制的。故本研究提示,硼替佐米治疗初发及难治复发多发性骨髓瘤有较好疗效,且严重不良反应较少,是一种新的安全、有效、可耐受的方案。但有1例出现阵发性房颤,考虑为患者既往曾有阵发性房颤发作病史,本次化疗后再次诱发,故对患有心脏基础疾病的MM患者,在化疗中应同时给予保护心肌治疗,动态监测心脏功能,预防心脏急症发生,为硼替佐米安全有效应用提供更好的保障与依据。
[参考文献]
[1] Smith RA,Cokkinides V,Eyre HJ. American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer,2006[J]. CA Cancer J Clin JT-CA:a cancer journal for clinicians,2006,56(1):11-25;49-50.
[2] Richardson PG,Barlogie B,Berenson NJ,et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed,refractory myeloma[J]. N Engl J Med,2003,348:2609- 2617.
[3] Kropff MH,Bisping G,Wenning D,et al. Bortezomib in combination with dexamethasone for relapsed multiple myeloma[J]. Leuk Res,2005,29:587-590.
[4] Jagannath S,Richardson PG,Barlogie B,et al. Bortezomib in combination with dexamethasone for the treatment of patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma with less than optimal response to bortezomib alone[J]. Haematologica,2006,91:929-934.
[5] Mitsiades N,Mitsiades CS,Richardson PG,et al. The proteasome inhibitor PS-341 potentiates sensitivity of multiple myeloma cells to conventional chemotherapeutic agents:therapeutic applications[J]. Blood,2003,101:2377-2380.
[6] Jagannath S,Durie BG,Wolf J,et al. Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma[J]. Br J Haematol,2005,129:776-783.
[7] 张之南,沈梯. 血液病诊断及疗效标准[M]. 北京:科学出版社,2001:218.
[8] Blade J,Samson D,Reece D,et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high dose therapy and haemopoietic stem celltransplantation. Myeloma Subco- mmitte for the EBMT[J]. Br J haematol,1998,102:1115-1123.
[9] Jagannath S,Barlogie B,Berenson J,et al. A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma[J]. Br J Haematol,2004, 127(2):165-172.
[10] Richardson PG,Sonneveld P,Schuster MW,et al. Bortezomib or high- dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma[J]. N Engl J Med JT-The New England Journal of Medicine,2005,352(24):2487-2498.
(收稿日期:2010-01-28)
[关键词] 硼替佐米; 地塞米松;多发性骨髓瘤
[中图分类号] R33.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2010)13-48-03
Bortezomib in Combination with Dexamethasone for Multiple Myeloma:A Clinical Study
SONG Chunge1 HUA Baoyong2
1.The 5th Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China;2.College of Public Health of Zhengzhou University,Zhengzhou 450001,China
[Abstract] ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of bortezomib combined with dexamethasone in the treatment of multiple myeloma (MM). MethodsTwelve patients newly diagnosed as MM and 6 patients with relapsed or refractory MM were treated with bortezomib combined with dexamethasone(bortezomib 1.3mg/m2,d1,4,8,11,dexamethasone 20-40mg,d1-4,8-11) in 3 weeks as a course of treatment. The patients received 1to 6 courses of treatment. Response was evaluated according to the EBMT criteria and adverse reactions were graded according to the NCI-CTCAE(version 3.0). ResultsThe 6-month(2-11months) median follow-up showed out of the 12 patients newly diagnosed MM,two achieved complete response(CR),six partial response(PR),three minor response(MR)and no change for one. The 6 patients with refractory/relapsed myeloma achieved CR(2/6),PR(2/6),NR(1/6)and one died. Clinical response rate was 83.33%). The overall response rate (CR PR) was 72.22%. The most adverse events observed were fatigue(11/18,61.11%),thrombocytopenia(5/18,27.67%),neutropenia(2/18, 11.11%),diarrhea(3/18,16.67%),peripheral neuropathy(3/18,16.67%)and paroxysmal atrial fibrillation(1/18,5.56%). ConclusionBortezomib combined with dexamethasone is a new and effective treatment for MM patients,with mild adverse reactions.
[Key Words]Bortezomib; Dexamethasone; Multiple myeloma
多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种浆细胞克隆性异常增殖的恶性血液肿瘤[1],多好发于老年患者,在许多国家为发病率第二的血液恶性肿瘤,约占血液恶性肿瘤的10%,常规联合化疗方案完全缓解率(CR)不足10%,中位总生存期仅3年左右,同时骨髓瘤细胞易发生耐药,并经常复发,成为复发/难治性MM。因此如何提高MM患者的疗效就成为血液病中需要解决的难题之一。硼替佐米是一种蛋白酶体的抑制剂,是一种新型的靶向治疗药物,近年来多项研究发现其能有效治疗多发性骨髓瘤,在初治和复发难治性MM患者中均取得了一定疗效[2-6],同时应用地塞米松可增强抗瘤效果[2]。为进一步了解其疗效及不良反应,本研究通过硼替佐米联合地塞米松治疗12例初发及6例复发/难治性MM患者,现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
自2008年2月~ 2009年2月,我们对18例MM患者采用硼替佐米联合地塞米松化疗,初发12例,复发/难治6例;所有MM患者均符合《血液病诊断及疗效标准》[7]。其中男11例,女7例,中位年龄为53.5岁(32～77岁);IgG型10例,IgA型4例,IgD型1例,轻链型3例,(其中κ型2例,λ型1例)。诊断时Durie-Salmon分期为:ⅡA期2例,ⅢA期13例,ⅢB期3例;ISS分期为Ⅰ期4例,Ⅱ期11例,Ⅲ期3例。病程平均12个月(3～20个月)。其中6例复发、难治患者既往治疗包括VAD方案(长春新碱 阿霉素 地塞米松)、M2方案(长春新碱 卡莫司汀 美法仑 环磷酰胺 泼尼松)、VATD方案(长春新碱 阿霉素 地塞米松 沙利度胺)、DVD方案(楷莱 长春新碱 地塞米松)等标准化疗至少3个疗程。3例患者以剧烈骨痛(均为腰椎压缩性骨折)为主要表现。
1.2 治疗方案
18例所有患者均采用硼替佐米(商品名:万珂,规格:3.5mg/瓶,美国Ben Venue Laboratories Inc生产)联合地塞米松治疗,硼替佐米1.3mg/m2,第1、4、8、11天快速静脉注射;地塞米松常规剂量40mg/d,合并糖尿病及感染患者给予20mg/d,第1~4、8~11天静脉滴注或口服;患者共接受1～6个疗程治疗(平均3.2个疗程),同时每月给予1次帕米磷酸二钠静脉滴注辅助治疗。
1.3 疗效评价
根据EMBT(European Group for Blood and Marrow Transplantation)标准[8],疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、轻微反应(MR)、无变化(NC)和疾病进展(PD)。每个疗程前均行血常规、肝肾功能、电解质、血尿M蛋白鉴定、免疫球蛋白、蛋白电泳、骨髓形态学及免疫分型等检查。不良反应评价:根据NCI-CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,version3.0)标准判断不良反应,分为1、2、3、4级。
2 结果
2.1 临床疗效
18例接受硼替佐米联合地塞米松化疗的MM患者中位随访6个月(2～11个月),15例对治疗有反应,总反应率83.33%。12例初治患者中3例CR(25%),6例PR(50%),2例MR(16.67%),1例NC(8.33%),有效率为75%(9/12)。6例难治复发患者中2例CR(33.33%),2例PR(33.33%),1例NR(16.67%),1例死亡(16.67%),有效率为66.67%(4/6)。两组有效率差异无统计学意义(P>0.05)。中位起效和达最佳疗效时间分别为1个疗程和4个疗程后。其中2例初治患者CR后已进行了自体外周血造血干细胞移植;3例剧烈骨痛的患者症状基本缓解;1例难治性患者既往曾接受2个疗程的VAD方案及1个疗程的M2方案化疗,有慢性支气管炎病史,在给予1个疗程硼替佐米 地塞米松联合方案化疗后1周出现高热合并Ⅰ型呼吸衰竭,1周后死亡。
2.2 不良反应
18例MM患者在治疗过程中均出现不同程度的不良反应,主要不良反应为乏力,11例(61.11%)出现乏力症状,其中9例为Ⅰ级,2例为Ⅱ级,均未给予特殊处理,疗程结束后自行缓解;5例(27.67%)患者出现外周血血小板计数减少,血小板减少CTCAE 1级1例、2级2例、3级1例、4级1例,4级需给予输注血小板治疗,血小板计数最低出现在治疗第12～16天,均能在第21天前后恢复。白细胞减少2例(11.11%),CTCAE分级1级;腹泻3例(16.67%),CTCAE为2级;周围神经病变3例(16.67%),主要为手足麻木,CTCAE为1～2级;阵发性房颤1例(5.56%),CTCAE为4级,采用延迟疗程,并给予强心剂及抗心律失常等治疗1d后缓解。以上所有不良反应均可经对症治疗后恢复,无1例患者因药物相关毒性停用硼替佐米。
3 讨论
多发性骨髓瘤目前仍被认为是一种不可治愈的血液系统恶性疾病,采用传统化疗虽可使病情得到一定程度的控制,但缓解率极低,尤其对于难治/复发性MM,很多患者皆因得不到有效治疗而死亡,因此积极探讨更加有效的化疗方案具有重要意义。
近几年来,随着对MM生物学特性的深入研究,蛋白酶体得到了格外的关注。蛋白酶体是多酶复合体,存在于所有真核细胞,当蛋白酶体超出其正常生理作用时会引发各种肿瘤。抑制蛋白酶体能提高调节蛋白水平,阻止肿瘤生长,导致肿瘤细胞凋亡,因此抑制蛋白酶体已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。
硼替佐米(曾用名PS341)是一种人工合成的蛋白酶体竞争性抑制剂,它对26S蛋白酶体具有高度特异性抑制能力,在骨髓瘤细胞中,抑制NF-κB的激活,使骨髓瘤细胞增殖相关基因表达受抑,白介素6(IL-6)等骨髓瘤细胞生长因子、黏附分子等表达减少,最终骨髓瘤细胞发生凋亡。在一项多中心Ⅱ期临床SUMMIT研究中,硼替佐米显示出令人鼓舞的疗效[2]。202例曾接受过多种治疗的复发难治骨髓瘤患者(64%曾接受造血干细胞移植)接受硼替佐米治疗的ORR为35%,CR 4%,PR 13%。中位总生存时间17.5个月,明显高于历史对照组预期中位生存时间(6～9个月)。另一项多中心Ⅱ期随机对照CREST研究显示,硼替佐米1.3mg/m2单药治疗的总反应率高于1.0mg/m2组(50%、33%),而联合应用地塞米松可使反应率增加18%[9]。APEXⅢ期临床扩大试验[10]其ORR达35%,CR nCR6%。而且,大量研究发现硼替佐米与传统化疗药物联合具有协同作用,且未见增强不良反应[5,9,10]。
本研究中的6例难治复发患者经硼替佐米联合其他化疗药物治疗后,2例达CR,2例达PR,提示对传统化疗药物耐药的多发性骨髓瘤对硼替佐米治疗仍然敏感。本研究中硼替佐米对12例初治患者也取得了一定疗效,12例初治患者中3例CR、6例PR、2例MR、ORR为91.67%,其中2例初治患者CR后已进行了自体外周血造血干细胞移植,提示硼替佐米治疗不影响自体造血干细胞的动员采集以及移植后的造血重建。
本研究中最常见的不良反应是乏力,其次为血小板减少、白细胞减少、周围神经病变、腹泻和阵发性房颤等,除阵发性房颤外均为既往研究中所发现和报道的,且多数为轻度、可逆的,一般化疗结束或对症治疗后均可恢复,无1例患者因药物相关毒性停用硼替佐米。说明硼替佐米的不良反应是可以预见和控制的。故本研究提示,硼替佐米治疗初发及难治复发多发性骨髓瘤有较好疗效,且严重不良反应较少,是一种新的安全、有效、可耐受的方案。但有1例出现阵发性房颤,考虑为患者既往曾有阵发性房颤发作病史,本次化疗后再次诱发,故对患有心脏基础疾病的MM患者,在化疗中应同时给予保护心肌治疗,动态监测心脏功能,预防心脏急症发生,为硼替佐米安全有效应用提供更好的保障与依据。
[参考文献]
[1] Smith RA,Cokkinides V,Eyre HJ. American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer,2006[J]. CA Cancer J Clin JT-CA:a cancer journal for clinicians,2006,56(1):11-25;49-50.
[2] Richardson PG,Barlogie B,Berenson NJ,et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed,refractory myeloma[J]. N Engl J Med,2003,348:2609- 2617.
[3] Kropff MH,Bisping G,Wenning D,et al. Bortezomib in combination with dexamethasone for relapsed multiple myeloma[J]. Leuk Res,2005,29:587-590.
[4] Jagannath S,Richardson PG,Barlogie B,et al. Bortezomib in combination with dexamethasone for the treatment of patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma with less than optimal response to bortezomib alone[J]. Haematologica,2006,91:929-934.
[5] Mitsiades N,Mitsiades CS,Richardson PG,et al. The proteasome inhibitor PS-341 potentiates sensitivity of multiple myeloma cells to conventional chemotherapeutic agents:therapeutic applications[J]. Blood,2003,101:2377-2380.
[6] Jagannath S,Durie BG,Wolf J,et al. Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma[J]. Br J Haematol,2005,129:776-783.
[7] 张之南,沈梯. 血液病诊断及疗效标准[M]. 北京:科学出版社,2001:218.
[8] Blade J,Samson D,Reece D,et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high dose therapy and haemopoietic stem celltransplantation. Myeloma Subco- mmitte for the EBMT[J]. Br J haematol,1998,102:1115-1123.
[9] Jagannath S,Barlogie B,Berenson J,et al. A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma[J]. Br J Haematol,2004, 127(2):165-172.
[10] Richardson PG,Sonneveld P,Schuster MW,et al. Bortezomib or high- dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma[J]. N Engl J Med JT-The New England Journal of Medicine,2005,352(24):2487-2498.
(收稿日期:2010-01-28)