论文部分内容阅读
中图分类号：R974 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2007)09-0409-03
流感是由流感病毒引起的急性呼吸道疾病，可严重危害病人的健康，并造成高额经济损失。世界卫生组织的报告显示，流感的发病率占总人口的5％～15％，按此测算，我国每年感染流感的人数高达6 500万到1.9亿，相当于每天有18万～53万人感染流感。儿童是流感的高发群体，流感和急性病毒性呼吸道感染是严重危害儿童健康，甚至危及其生命的疾病，可使中枢神经系统受损，甚至可造成重度大脑损害。主要并发症有支气管炎、肺炎、急性中耳炎、心肌炎、惊厥、脑膜炎等。儿童越年幼，发生并发症的可能性就越大。因此，寻找安全、有效防治儿童流感的药物，一直是广大医药工作者努力的目标。核苷酸类抗病毒药利巴韦林由于不良反应已于2006年被国家食品药品监督管理局下令修改该品颗粒剂的说明书，目前只有成人用药剂量，儿童用药尚缺乏详细的研究资料；金刚烷胺和金刚乙胺由于对乙型流感无效并有较大的耐药性和不良反应，其疗效和安全性在医药界也备受争议；已被美国、欧盟和我国批准用于治疗儿童流感的神经氨酸酶抑制剂奥司他韦（商品名：达菲），服用后也有发生自我伤害和谵妄事件的报告，国家食品药品监督管理局已于2007年6月下令修改该胶囊剂说明书。
研究发现，由俄罗斯药物化学研究所药物化学中心研制的抗病毒药阿比朵尔（Arbidol）具有抗病毒谱广、疗效确切、安全性好等特点，可用于预防和治疗儿童流感。
1 阿比朵尔的药理学性质
1.1 药效学本品是抗病毒药，是甲型流感病毒和乙型流感病毒的专属性抑制剂，对严重的急性呼吸道疾病综合征有特效。本品能抑制病毒脂质膜和机体细胞膜的融合，阻碍病毒与机体细胞接触，阻止病毒进入机体细胞内。
本品有干扰素诱导作用，能促进体液免疫和细胞免疫，提高巨噬细胞的吞噬活力，增强机体对病毒性感染的抵抗力，降低与病毒性感染有关的并发症的发生频度，并能降低慢性细菌性疾病恶化的程度，使临床症状减轻、病程缩短。
1.2 药动学本品能被机体迅速吸收，并广泛分布到器官和组织内。口服50 mg胶囊剂后，1.2h血清中药物浓度达到峰值；口服100 mg则需1.5h。本品在肝脏代谢。半衰期为17~21 h。近40%的药物以原型排出体外；约38.9%从胆汁排出，通过肾排出的仅0.12%；给药后在24 h内原药90%被排出体外。
1.3 安全性本品属低毒药剂，LD50＞ 4 g / kg，按推荐剂量给药，对人体不会造成任何不良影响。
2 阿比朵尔治疗与预防儿童流感和急性病毒性呼吸道感染的临床研究
I.A.Leneva等报道，500名患急性病毒性呼吸道感染的患儿接受阿比朵尔临床研究试验，服用剂量为10 mg/kg，每天3次，口服给药，疗程5 d，有效率约为84.8%，阿比朵尔能使发热、中毒和呼吸道炎症持续的时间缩短，症状减轻，使病毒抗原从鼻咽部释放的时间缩短，临床效果良好。
在流感发作期，使用阿比朵尔对儿童有良好的预防效果，莫斯科市伊万诺夫斯基病毒学研究所的有关研究证实：儿童使用阿比朵尔的预防剂量为每次50 mg，每周3次，共5 wk。有效指数（DEI，指服安慰剂组和给药剂组中每100名志愿者中受感染个体数的比例）为2.05，表明阿比朵尔可有效降低儿童流感发生率，与没有预防用药的对照组相比，用药组发病后的症状较轻（体温上升不明显，呼吸道炎症较轻），病程缩短2~3 d。另一项有155名儿童参加的随机、安慰剂对照试验表明，服用剂量为50 mg，每周2次，能减少病程1.8 ~ 3.5 d，流感发生率明显降低。
С.А.Крамарев等的研究证实，68名流感和急性病毒性呼吸道感染患儿，年龄6～15岁。随机分为2组，每组各34名。用药组儿童在开始发病的最初2天给予阿比朵尔作为抗病毒治疗药， 6~12岁儿童用药剂量：每次0.1 g ，每天3次，共3 d；12岁以上儿童用药剂量：每次0.2 g ，每天3次，共3 d。对照组儿童在性别、年龄、诊断和病情严重程度方面均与用药组相当，但未使用抗病毒药物治疗。
结果表明，在急性病毒性呼吸道感染症状和强度两方面，治疗的第1天未观察到用药组和对照组之间有显著性差异(P > 0.05)；但从第2天起，发现口干、鼻塞、咽喉发痒、头痛、肌肉痛等临床症状的严重程度有显著性差异(P< 0.05)。从第3天起，头痛、虚弱无力、干咳、体温反应等临床症状也出现显著性差异(P < 0.05)。与对照组比较，阿比朵尔用药组的儿童发生一般中毒和卡他性现象（黏膜炎）持续的时间较短，儿童上呼吸道卡他性现象消失快，用药组儿童未见并发症发生。而对照组有2名儿童并发化脓性耳炎，1名儿童并发了肺炎。
С.А. Крамарев等在2002-2003 年冬季还研究了阿比朵尔对抗流感和急性病毒性呼吸道感染的预防效果。研究中有156名健康儿童参加，年龄为6～12岁，其中男童89名，女童67名。将其均分为用药组和对照组，两组基本评定标准全部相同。
用药组儿童使用阿比朵尔， 6~12岁儿童每3天1次，每次0.1 g ，共4 wk；12岁以上儿童每3天1次，每次0.2 g ，共4 wk；对照组儿童不给予任何预防疾病的药品。
结果表明，阿比朵尔能降低儿童流感和急性病毒性呼吸道感染的发病率61.5%；使用阿比朵尔能防止疾病加重，即服用阿比朵尔的用药组儿童没有因为重型流感和急性病毒性呼吸道感染需要就诊，而对照组有4名需就医，和对照组相比，使用阿比朵尔的儿童患中重度急性病毒性呼吸道感染显著减少；此外，用药组儿童未见发生并发症，而对照组儿童同期有4名发生并发症（2名耳炎，2名肺炎）；对照组病人基本临床特征是退步，两组间在统计学上有显著性差异（P＜0.05）。表明阿比朵尔预防儿童流感和急性病毒性呼吸道感染的效果良好。
V.P.Drinevsky等在感冒流行季节进行阿比朵尔的药效学评价研究 ，158 名1~14岁的儿童被诊断为患甲型流感、合并其它病毒性疾病的流感或非流感病因急性病毒性呼吸道疾病。84名使用阿比朵尔治疗，发病后第1天给药，剂量为10mg/kg，每天4次，共 5 d。74名用安慰剂。与此同时，两组儿童都使用对症药物（咳嗽糖浆、滴鼻液、多种维生素等）。
结果显示：所有使用阿比朵尔的儿童其病程为动力学阳性，用药组和对照组之间的差异主要表现在发热和中毒症状的百分率上，如果患病的第1天或第2天就给予阿比朵尔，差异最为明显。
研究者还测定了阿比朵尔对院内感染百分率的影响（阿比朵尔用药组的儿童为27.1%；对照组为52.1%），P< 0.05，这不仅证实阿比朵尔有治疗作用，而且也有预防作用。使用阿比朵尔的儿童，可以观察到其疾病并发症的发生率低，病程缩短。
使用阿比朵尔后没有发生不良反应，没有观察到用药儿童在血液学或生化学指标方面不同，表明阿比朵尔对儿童的各系统没有明显毒性。
为证明阿比朵尔的疗效不仅对病毒有抑制作用，而且存在增强免疫作用，V.P.Drinevsky等进行了免疫学实验。结果表明：虽然疾病发作时所有儿童细胞免疫性标记物减少，而使用阿比朵尔治疗后，转为正常化的倾向更大。亦已证实：在阿比朵尔组，已测得T-淋巴细胞，尤其是淋巴因子激活的杀伤细胞，与对照组比较已获得改善(57.1%对33.3%，P < 0.05) ，此外，阿比朵尔还能增强巨噬细胞的吞噬活性。
在临床实验室研究的基础上，V.P.Drinevsky等测定了学龄儿童和更低年龄儿童使用阿比朵尔对抗按血清分型的各种病毒所致的流感、其它急性病毒性呼吸道感染合并的流感以及非流感性急性病毒性呼吸道感染的疗效。结果表明，使用阿比朵尔有利于减少发热反应和控制并发症的发展，也能缩短发热反应及其它中毒症状的持续时间，从而缩
短整个病程。未观察到该药物对患儿身体各系统产生任何毒性效果。阿比朵尔对T-细胞有免疫增强作用；对体液性免疫标记物、抗病毒抗体的产生、以及这些抗体在血液中的浓度均无任何抑制迹象。
3 结语
阿比朵尔于1993年在俄罗斯上市以来，在俄罗斯、乌克兰等国已有十余年的临床应用经验。其良好的疗效和安全性已得到肯定，并被俄罗斯国家药典委员会推荐给成年人和儿童作为甲型流感和乙型流感病毒的治疗药和预防药。 阿比朵尔适用于成人和儿童甲型流感、乙型流感、急性病毒性呼吸道感染、严重的急性呼吸道疾病综合征，包括并发支气管炎和肺炎的预防和治疗。
流感和急性病毒性呼吸道感染也是我国儿童的常见病、多发病，临床迫切需要疗效确切、安全性好的抗病毒药物。目前在我国阿比朵尔已有3个生产批文（原料、胶囊剂、颗粒剂各1个），但尚未被批准用于儿童，阿比朵尔的良好疗效及安全性而使其被批准用于防治儿童流感和急性病毒性呼吸道感染将成为可能。
(收稿日期：2007-07-18)
流感是由流感病毒引起的急性呼吸道疾病，可严重危害病人的健康，并造成高额经济损失。世界卫生组织的报告显示，流感的发病率占总人口的5％～15％，按此测算，我国每年感染流感的人数高达6 500万到1.9亿，相当于每天有18万～53万人感染流感。儿童是流感的高发群体，流感和急性病毒性呼吸道感染是严重危害儿童健康，甚至危及其生命的疾病，可使中枢神经系统受损，甚至可造成重度大脑损害。主要并发症有支气管炎、肺炎、急性中耳炎、心肌炎、惊厥、脑膜炎等。儿童越年幼，发生并发症的可能性就越大。因此，寻找安全、有效防治儿童流感的药物，一直是广大医药工作者努力的目标。核苷酸类抗病毒药利巴韦林由于不良反应已于2006年被国家食品药品监督管理局下令修改该品颗粒剂的说明书，目前只有成人用药剂量，儿童用药尚缺乏详细的研究资料；金刚烷胺和金刚乙胺由于对乙型流感无效并有较大的耐药性和不良反应，其疗效和安全性在医药界也备受争议；已被美国、欧盟和我国批准用于治疗儿童流感的神经氨酸酶抑制剂奥司他韦（商品名：达菲），服用后也有发生自我伤害和谵妄事件的报告，国家食品药品监督管理局已于2007年6月下令修改该胶囊剂说明书。
研究发现，由俄罗斯药物化学研究所药物化学中心研制的抗病毒药阿比朵尔（Arbidol）具有抗病毒谱广、疗效确切、安全性好等特点，可用于预防和治疗儿童流感。
1 阿比朵尔的药理学性质
1.1 药效学本品是抗病毒药，是甲型流感病毒和乙型流感病毒的专属性抑制剂，对严重的急性呼吸道疾病综合征有特效。本品能抑制病毒脂质膜和机体细胞膜的融合，阻碍病毒与机体细胞接触，阻止病毒进入机体细胞内。
本品有干扰素诱导作用，能促进体液免疫和细胞免疫，提高巨噬细胞的吞噬活力，增强机体对病毒性感染的抵抗力，降低与病毒性感染有关的并发症的发生频度，并能降低慢性细菌性疾病恶化的程度，使临床症状减轻、病程缩短。
1.2 药动学本品能被机体迅速吸收，并广泛分布到器官和组织内。口服50 mg胶囊剂后，1.2h血清中药物浓度达到峰值；口服100 mg则需1.5h。本品在肝脏代谢。半衰期为17~21 h。近40%的药物以原型排出体外；约38.9%从胆汁排出，通过肾排出的仅0.12%；给药后在24 h内原药90%被排出体外。
1.3 安全性本品属低毒药剂，LD50＞ 4 g / kg，按推荐剂量给药，对人体不会造成任何不良影响。
2 阿比朵尔治疗与预防儿童流感和急性病毒性呼吸道感染的临床研究
I.A.Leneva等报道，500名患急性病毒性呼吸道感染的患儿接受阿比朵尔临床研究试验，服用剂量为10 mg/kg，每天3次，口服给药，疗程5 d，有效率约为84.8%，阿比朵尔能使发热、中毒和呼吸道炎症持续的时间缩短，症状减轻，使病毒抗原从鼻咽部释放的时间缩短，临床效果良好。
在流感发作期，使用阿比朵尔对儿童有良好的预防效果，莫斯科市伊万诺夫斯基病毒学研究所的有关研究证实：儿童使用阿比朵尔的预防剂量为每次50 mg，每周3次，共5 wk。有效指数（DEI，指服安慰剂组和给药剂组中每100名志愿者中受感染个体数的比例）为2.05，表明阿比朵尔可有效降低儿童流感发生率，与没有预防用药的对照组相比，用药组发病后的症状较轻（体温上升不明显，呼吸道炎症较轻），病程缩短2~3 d。另一项有155名儿童参加的随机、安慰剂对照试验表明，服用剂量为50 mg，每周2次，能减少病程1.8 ~ 3.5 d，流感发生率明显降低。
С.А.Крамарев等的研究证实，68名流感和急性病毒性呼吸道感染患儿，年龄6～15岁。随机分为2组，每组各34名。用药组儿童在开始发病的最初2天给予阿比朵尔作为抗病毒治疗药， 6~12岁儿童用药剂量：每次0.1 g ，每天3次，共3 d；12岁以上儿童用药剂量：每次0.2 g ，每天3次，共3 d。对照组儿童在性别、年龄、诊断和病情严重程度方面均与用药组相当，但未使用抗病毒药物治疗。
结果表明，在急性病毒性呼吸道感染症状和强度两方面，治疗的第1天未观察到用药组和对照组之间有显著性差异(P > 0.05)；但从第2天起，发现口干、鼻塞、咽喉发痒、头痛、肌肉痛等临床症状的严重程度有显著性差异(P< 0.05)。从第3天起，头痛、虚弱无力、干咳、体温反应等临床症状也出现显著性差异(P < 0.05)。与对照组比较，阿比朵尔用药组的儿童发生一般中毒和卡他性现象（黏膜炎）持续的时间较短，儿童上呼吸道卡他性现象消失快，用药组儿童未见并发症发生。而对照组有2名儿童并发化脓性耳炎，1名儿童并发了肺炎。
С.А. Крамарев等在2002-2003 年冬季还研究了阿比朵尔对抗流感和急性病毒性呼吸道感染的预防效果。研究中有156名健康儿童参加，年龄为6～12岁，其中男童89名，女童67名。将其均分为用药组和对照组，两组基本评定标准全部相同。
用药组儿童使用阿比朵尔， 6~12岁儿童每3天1次，每次0.1 g ，共4 wk；12岁以上儿童每3天1次，每次0.2 g ，共4 wk；对照组儿童不给予任何预防疾病的药品。
结果表明，阿比朵尔能降低儿童流感和急性病毒性呼吸道感染的发病率61.5%；使用阿比朵尔能防止疾病加重，即服用阿比朵尔的用药组儿童没有因为重型流感和急性病毒性呼吸道感染需要就诊，而对照组有4名需就医，和对照组相比，使用阿比朵尔的儿童患中重度急性病毒性呼吸道感染显著减少；此外，用药组儿童未见发生并发症，而对照组儿童同期有4名发生并发症（2名耳炎，2名肺炎）；对照组病人基本临床特征是退步，两组间在统计学上有显著性差异（P＜0.05）。表明阿比朵尔预防儿童流感和急性病毒性呼吸道感染的效果良好。
V.P.Drinevsky等在感冒流行季节进行阿比朵尔的药效学评价研究 ，158 名1~14岁的儿童被诊断为患甲型流感、合并其它病毒性疾病的流感或非流感病因急性病毒性呼吸道疾病。84名使用阿比朵尔治疗，发病后第1天给药，剂量为10mg/kg，每天4次，共 5 d。74名用安慰剂。与此同时，两组儿童都使用对症药物（咳嗽糖浆、滴鼻液、多种维生素等）。
结果显示：所有使用阿比朵尔的儿童其病程为动力学阳性，用药组和对照组之间的差异主要表现在发热和中毒症状的百分率上，如果患病的第1天或第2天就给予阿比朵尔，差异最为明显。
研究者还测定了阿比朵尔对院内感染百分率的影响（阿比朵尔用药组的儿童为27.1%；对照组为52.1%），P< 0.05，这不仅证实阿比朵尔有治疗作用，而且也有预防作用。使用阿比朵尔的儿童，可以观察到其疾病并发症的发生率低，病程缩短。
使用阿比朵尔后没有发生不良反应，没有观察到用药儿童在血液学或生化学指标方面不同，表明阿比朵尔对儿童的各系统没有明显毒性。
为证明阿比朵尔的疗效不仅对病毒有抑制作用，而且存在增强免疫作用，V.P.Drinevsky等进行了免疫学实验。结果表明：虽然疾病发作时所有儿童细胞免疫性标记物减少，而使用阿比朵尔治疗后，转为正常化的倾向更大。亦已证实：在阿比朵尔组，已测得T-淋巴细胞，尤其是淋巴因子激活的杀伤细胞，与对照组比较已获得改善(57.1%对33.3%，P < 0.05) ，此外，阿比朵尔还能增强巨噬细胞的吞噬活性。
在临床实验室研究的基础上，V.P.Drinevsky等测定了学龄儿童和更低年龄儿童使用阿比朵尔对抗按血清分型的各种病毒所致的流感、其它急性病毒性呼吸道感染合并的流感以及非流感性急性病毒性呼吸道感染的疗效。结果表明，使用阿比朵尔有利于减少发热反应和控制并发症的发展，也能缩短发热反应及其它中毒症状的持续时间，从而缩
短整个病程。未观察到该药物对患儿身体各系统产生任何毒性效果。阿比朵尔对T-细胞有免疫增强作用；对体液性免疫标记物、抗病毒抗体的产生、以及这些抗体在血液中的浓度均无任何抑制迹象。
3 结语
阿比朵尔于1993年在俄罗斯上市以来，在俄罗斯、乌克兰等国已有十余年的临床应用经验。其良好的疗效和安全性已得到肯定，并被俄罗斯国家药典委员会推荐给成年人和儿童作为甲型流感和乙型流感病毒的治疗药和预防药。 阿比朵尔适用于成人和儿童甲型流感、乙型流感、急性病毒性呼吸道感染、严重的急性呼吸道疾病综合征，包括并发支气管炎和肺炎的预防和治疗。
流感和急性病毒性呼吸道感染也是我国儿童的常见病、多发病，临床迫切需要疗效确切、安全性好的抗病毒药物。目前在我国阿比朵尔已有3个生产批文（原料、胶囊剂、颗粒剂各1个），但尚未被批准用于儿童，阿比朵尔的良好疗效及安全性而使其被批准用于防治儿童流感和急性病毒性呼吸道感染将成为可能。
(收稿日期：2007-07-18)