论文部分内容阅读
摘 要 血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统中主要活性肽，其中起主要作用的受体为AT1和AT2。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂后又一类抗高血压药物，主要通过阻断AT1受体起作用，其不但具有强大而持久的降压效果，还具有靶器官保护作用。
关键词 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 抗高血压药物。
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2011.05.024
高血压治疗的目的在于使血压下降到或接近正常范围，防止或减少心脑血管并发症所致的病残率和死亡率。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂概述
血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）肾素-血管紧张素系统（RAS）中主要活性肽，已发现的血管紧张素Ⅱ受体可分为AT1、AT2、AT4，其中AT1和AT2受体介导了血管紧张素Ⅱ在心血管及其他方面的作用。AT2受体在胚胎组织的主动脉和小阻力动脉中高水平表达；对于健康的成年人，AT2受体在一定特定组织上低密度表达，如脑、肾、肾上腺髓质以及生殖组织中；而在心衰、心肌损伤、心血管损伤和脑损伤等一些病理条件下，AT2受体表达水平则明显增高。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂（AECI）后又一类抗高血压药物，主要通过阻断AT1受体起作用，其不但具有强大而持久的降压效果，还具有靶器官保护作用。自1994年第一个沙坦类药物氯沙坦在瑞典上市以来，国际上已先后上市了此类药物的8个单方和5个复方产品，常见有氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、均属联苯四唑类化合物，不过缬沙坦结构中的联苯四唑侧链，不是连接在咪唑环氮原子上，而是连接在直链酰胺衍生物的氮原子上，属于非杂环类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。依普沙坦、提米沙滩则属于非联苯四唑类化合物。此类药是目前最具市场潜力的抗高血压。
主要药物
氯沙坦：疗效与常用的血管紧张素酶抑制剂相似，具有良好的抗高血压、抗心衰和利尿作用。无血管紧张素酶抑制剂的干咳不良反应。本药的抗高血压疗效在11项对照临床试验中得到证实，其中1679例病人服用本药，471例病人服用安慰剂和488例病人服用各种对照剂。对轻至中度原发性高血压病人每天服用1次本药，可产生具统计学意义的收缩和舒张压的显著降低。在临床研究中，其抗高血压效应可维持1年。给药24小时后对血压的峰值和谷值测量表明，本药降压相对稳定，抗高血压效应与自然的昼夜节律平行。在给药间隔末期的血压下降几乎是给药5～6小时降压效应的70%～80%。最大抗压效应出现在3～6周，尽管降压效应显著，服用本药在临床上对心率未产生显著影响，高血压病人停用本药不会导致血压的突然反跳。
氯沙坦钾氢氯噻嗪是第一个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和利尿剂组成的复方制剂。已证明本药的成分对降低血压有相加作用，比2种成分降低血压幅度更大。这是因为氯沙坦钾氢氯噻嗪具有协同作用。而且，作为利尿作用的结果，氢氯噻嗪增加血浆肾素活性，增加醛固酮分泌，降低血钾，增加血管紧张素Ⅱ水平。氯沙坦钾阻断所有与血管紧张素Ⅱ有关的生理作用，并通过抑制醛固酮而减弱与利尿剂有关的钾丢失。已证明氯沙坦钾有轻微和暂时的促尿酸尿作用。氢氯噻嗪可引起尿酸的轻度升高；氯沙坦钾和氢氯噻嗪合用可减轻利尿剂所制的高尿酸血症。氯沙坦钾和氢氯噻嗪合用时抗高血压作用增强。本药的抗高血压作用可维持24小时，虽然明显降压但对心率无临床意义的影响。
缬沙坦：本药是一种口服有效的、强效和特异的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，它可选择性的作用于已知与血管紧张素Ⅱ作用相关的AT1受体亚型，AT2与心血管作用无关。本药对AT2受体没有任何部分激动剂的活性，并且对AT1受体的亲和力比对AT2更强大（约2万倍）。血管紧张素转换酶抑制剂，也就是激肽酶Ⅱ，可使血管紧张素Ⅰ转化生成血管紧张素Ⅱ及降解缓激肽。本品对血管紧张素转换酶没有抑制作用，也没有促进缓激肽和P物质生成的作用，因此不会引起咳嗽。
坎地沙坦：选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，绝对生物利用度约为15%，血浆坎地沙坦浓度的达峰时间为3～4小时。坎地沙坦与血浆蛋白的结合率＞99%。通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另一方面，坎地沙坦可通过抑制肾上腺素分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。坎地沙坦不抑制激肽酶Ⅱ，不影响缓激肽的降解。患者多次服用本品可致血浆肾素活性、血管紧张素Ⅰ浓度及血管紧张素Ⅱ浓度升高，本药2～8mg，1次/日连续服用，可使收缩压、舒张压下降，左室心肌重量、末梢血管阻力减少，而对心排出量、射血分数、肾血管阻力、肾血流量、肾小球滤过率无明显影响；对有脑血管障碍的原发性高血压患者，对脑血流量无影响。
替米沙坦：吸收迅速，食物不影响吸收。替米沙坦的绝对生物利用度平均值约为50%。替米沙坦大部分与血浆蛋白结合（＞99.5%）。平均稳态表观分布容积约为500L。替米沙坦通过母体化合物与葡糖苷酸结合代谢。替米沙坦最终清除半衰期为20小时以上。治疗期间有可能增加尿酸血症，故痛风病人应注意此情况并监测血尿酸水平。糖尿病患者服用本药不会出现象服用其他氯磺酰胺类药物所导致的糖耐量下降。治疗过程中可能出现低钾血症。
厄贝沙坦：主要特点是不抑制ACE、肾素及其他激素受体，也不抑制与血压调节和钠平衡的有关离子通道。开始治疗前应纠正血容量不足和钠的缺失。
参考文献
1 Harirj R Stoner E,Jader S.Drug points:prolonged cholonged cholestasis associated with irbesartan［J］.BMJ,2000,321（7260）:547.
2 心血管疾病用药指南,2002:67-70.
3 药学进展,2008:1-6.
关键词 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 抗高血压药物。
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2011.05.024
高血压治疗的目的在于使血压下降到或接近正常范围，防止或减少心脑血管并发症所致的病残率和死亡率。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂概述
血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）肾素-血管紧张素系统（RAS）中主要活性肽，已发现的血管紧张素Ⅱ受体可分为AT1、AT2、AT4，其中AT1和AT2受体介导了血管紧张素Ⅱ在心血管及其他方面的作用。AT2受体在胚胎组织的主动脉和小阻力动脉中高水平表达；对于健康的成年人，AT2受体在一定特定组织上低密度表达，如脑、肾、肾上腺髓质以及生殖组织中；而在心衰、心肌损伤、心血管损伤和脑损伤等一些病理条件下，AT2受体表达水平则明显增高。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂（AECI）后又一类抗高血压药物，主要通过阻断AT1受体起作用，其不但具有强大而持久的降压效果，还具有靶器官保护作用。自1994年第一个沙坦类药物氯沙坦在瑞典上市以来，国际上已先后上市了此类药物的8个单方和5个复方产品，常见有氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、均属联苯四唑类化合物，不过缬沙坦结构中的联苯四唑侧链，不是连接在咪唑环氮原子上，而是连接在直链酰胺衍生物的氮原子上，属于非杂环类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。依普沙坦、提米沙滩则属于非联苯四唑类化合物。此类药是目前最具市场潜力的抗高血压。
主要药物
氯沙坦：疗效与常用的血管紧张素酶抑制剂相似，具有良好的抗高血压、抗心衰和利尿作用。无血管紧张素酶抑制剂的干咳不良反应。本药的抗高血压疗效在11项对照临床试验中得到证实，其中1679例病人服用本药，471例病人服用安慰剂和488例病人服用各种对照剂。对轻至中度原发性高血压病人每天服用1次本药，可产生具统计学意义的收缩和舒张压的显著降低。在临床研究中，其抗高血压效应可维持1年。给药24小时后对血压的峰值和谷值测量表明，本药降压相对稳定，抗高血压效应与自然的昼夜节律平行。在给药间隔末期的血压下降几乎是给药5～6小时降压效应的70%～80%。最大抗压效应出现在3～6周，尽管降压效应显著，服用本药在临床上对心率未产生显著影响，高血压病人停用本药不会导致血压的突然反跳。
氯沙坦钾氢氯噻嗪是第一个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和利尿剂组成的复方制剂。已证明本药的成分对降低血压有相加作用，比2种成分降低血压幅度更大。这是因为氯沙坦钾氢氯噻嗪具有协同作用。而且，作为利尿作用的结果，氢氯噻嗪增加血浆肾素活性，增加醛固酮分泌，降低血钾，增加血管紧张素Ⅱ水平。氯沙坦钾阻断所有与血管紧张素Ⅱ有关的生理作用，并通过抑制醛固酮而减弱与利尿剂有关的钾丢失。已证明氯沙坦钾有轻微和暂时的促尿酸尿作用。氢氯噻嗪可引起尿酸的轻度升高；氯沙坦钾和氢氯噻嗪合用可减轻利尿剂所制的高尿酸血症。氯沙坦钾和氢氯噻嗪合用时抗高血压作用增强。本药的抗高血压作用可维持24小时，虽然明显降压但对心率无临床意义的影响。
缬沙坦：本药是一种口服有效的、强效和特异的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，它可选择性的作用于已知与血管紧张素Ⅱ作用相关的AT1受体亚型，AT2与心血管作用无关。本药对AT2受体没有任何部分激动剂的活性，并且对AT1受体的亲和力比对AT2更强大（约2万倍）。血管紧张素转换酶抑制剂，也就是激肽酶Ⅱ，可使血管紧张素Ⅰ转化生成血管紧张素Ⅱ及降解缓激肽。本品对血管紧张素转换酶没有抑制作用，也没有促进缓激肽和P物质生成的作用，因此不会引起咳嗽。
坎地沙坦：选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，绝对生物利用度约为15%，血浆坎地沙坦浓度的达峰时间为3～4小时。坎地沙坦与血浆蛋白的结合率＞99%。通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另一方面，坎地沙坦可通过抑制肾上腺素分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。坎地沙坦不抑制激肽酶Ⅱ，不影响缓激肽的降解。患者多次服用本品可致血浆肾素活性、血管紧张素Ⅰ浓度及血管紧张素Ⅱ浓度升高，本药2～8mg，1次/日连续服用，可使收缩压、舒张压下降，左室心肌重量、末梢血管阻力减少，而对心排出量、射血分数、肾血管阻力、肾血流量、肾小球滤过率无明显影响；对有脑血管障碍的原发性高血压患者，对脑血流量无影响。
替米沙坦：吸收迅速，食物不影响吸收。替米沙坦的绝对生物利用度平均值约为50%。替米沙坦大部分与血浆蛋白结合（＞99.5%）。平均稳态表观分布容积约为500L。替米沙坦通过母体化合物与葡糖苷酸结合代谢。替米沙坦最终清除半衰期为20小时以上。治疗期间有可能增加尿酸血症，故痛风病人应注意此情况并监测血尿酸水平。糖尿病患者服用本药不会出现象服用其他氯磺酰胺类药物所导致的糖耐量下降。治疗过程中可能出现低钾血症。
厄贝沙坦：主要特点是不抑制ACE、肾素及其他激素受体，也不抑制与血压调节和钠平衡的有关离子通道。开始治疗前应纠正血容量不足和钠的缺失。
参考文献
1 Harirj R Stoner E,Jader S.Drug points:prolonged cholonged cholestasis associated with irbesartan［J］.BMJ,2000,321（7260）:547.
2 心血管疾病用药指南,2002:67-70.
3 药学进展,2008:1-6.