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【摘要】 目的：探讨乳腺浸润性导管癌超声特征与分子生物学指标ER、PR、C-erbB-2及Ki-67之间的相关性。方法：收集本院2012年1月-2014年6月收治的107例女性乳腺浸润性导管癌患者的临床资料，对其超声资料及分子病理学指标进行分析。结果：有毛刺征患者的ER、PR阳性表达率均高于无毛刺征患者，有微钙化征患者ER、C-erbB-2及Ki-67的阳性表达率均高于无微钙化患者，有可疑淋巴结患者的C-erbB-2阳性表达率高于无可疑淋巴结患者，血流信号丰富患者的C-erbB-2阳性表达率明显高于血流信号不丰富患者，以上比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：乳腺浸润性导管癌超声表现与分子生物学指标之间存在一定的相关性，通过超声特征可预测此类乳腺癌细胞ER、PR、C-erbB-2及Ki-67的表达情况，为临床评估患者的生物学行为和预后、指导综合治疗方案提供参考。
【关键词】 乳腺肿瘤； 超声； 分子生物学
Correlations of Ultrasonographic Features and Molecular Biology Expressions in Invasive Duct Carcinoma of Breast/GUO Ji-lu，LI Yuan，NIU Jun-bo，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（26）：032-035
【Abstract】 Objective：To investigate the correlations between ultrasonographic features and molecular biological indexes such as ER（estrogen receptor），PR（progesterone receptor），C-erbB-2 （human epidermal growth factor receptor 2）and Ki-67 in invasive duct carcinoma of breast（IDC）.Method：The data of 107 IDC patients who were in our hospital from January 2012 to June 2014 were collected.Their ultrasonographic data and immunohistochemical pathologic results were analyzed.Result：The positive expression rates of ER，PR in patients with spiculation were higher than those in patients without spiculation，the positive expression rates of ER，C-erbB-2 and Ki-67 in patients with microcalcification were higher than those in patients without microcalcification，the positive expression rate of C-erbB-2 in patients with suspicious lymph node was higher than that in patients without suspicious lymph node，the positive expression rate of C-erbB-2 in patients with rich blood flow signals was higher than that in patients with poor blood flow signals，the differences above were all statistically significant（P<0.05）.Conclusion：There is a certain correlation between ultrasonographic features and molecular biology markers in invasive duct carcinoma of breast. The expression results of ER，PR，C-erbB-2 and Ki-67 of IDC can be predicted according to the ultrasonographic features，which can provide a basis for the biologic behavior assessment，prognosis and clinical treatment.
【Key words】 Breast neoplasms； Ultrasonography； Molecular biology
First-author’s address：The People’s Hospital of Shouguang City，Shouguang 262700，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.26.010
浸潤性导管癌是最常见的乳腺癌类型，本病发病率高，年轻化趋势明显。随着分子生物学的发展，对该病的研究不断深入，规范诊治的要求也越来越高。本研究旨在通过分析107例乳腺浸润性导管癌患者术前超声影像资料与术后病理及分子生物学指标之间的关系，为临床诊治及评估预后提供一定的依据，现具体报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集本院2012年1月-2014年6月收治的107例女性乳腺浸润性导管癌患者的临床资料，均包含完整超声及分子病理学资料，所选患者均为单侧发病，左右侧比为47∶60，年龄29～79岁，中位年龄为45.7岁。所有患者均接受彩超检查及手术治疗，其中单侧乳腺癌改良根治术105例，姑息性乳腺象限切除（局部扩大切除）1例，肿块切除活检后要求外院治疗1例。检查前及术前均未接受放化疗，术后均行常规病理学及相关免疫组化指标检测，所有患者均证实为浸润性导管癌，其中Ⅰ级21例，Ⅱ级47例，Ⅲ级39例。 1.2 方法
1.2.1 超声检查方法 采用飞利浦G4 iU-22高清晰度彩色多普勒超声诊断仪行乳腺彩超检查，高频线阵宽频探头频率为7～12 MHz，在乳房表面做放射状扫查，各象限区域依次进行连续性对比，先行二维超声检查，观测病灶部位、大小、形态、边缘特征、内部回声、微小钙化点、有无侧方声影及后方衰减、有无腋窝可疑淋巴结等指标，再行CDFI检查观测病灶周边及内部血流情况。检查结果由2位超声科乳腺相关专业医师出具报告。
1.2.2 病理及分子生物学检查方法 常规行HE染色及SP法免疫组化检查。抗体试剂盒购自北京中杉金桥生物公司。ER、PR、C-erbB-2及Ki-67判定标准：细胞内出现棕色颗粒即为阳性细胞，ER、PR、Ki-67阳性表达于癌细胞核，100个高倍镜视野着色细胞<10%为阴性（-），≥10%为阳性（+）；C-erbB-2以细胞膜呈清晰棕色为阳性，<10%为阴性（-），≥10%为阳性（+）。
1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件包对数据进行统计学分析，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
肿块直径<2 cm和≥2 cm患者的各指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）；有毛刺征患者的ER、PR阳性表达率均高于无毛刺征患者，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；有、无恶性声晕征患者的各指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）；有微钙化征患者的ER、C-erbB-2及Ki-67的阳性表达率均高于无微钙化患者，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；有可疑淋巴结患者的C-erbB-2阳性表达率高于无可疑淋巴结患者，比较差异有统计学意义（P<0.05）；血流信号丰富组患者的C-erbB-2阳性表达率明显高于血流信号不丰富患者，比较差异均有统计学意义（P<0.05），见图1及表1。
图1 乳腺癌肿块超声及免疫组化染色图像
注：右乳浸润性导管癌超声毛刺征（图1a）及ER阳性表达（图1b，×400）；左乳浸润性导管癌恶性声晕征（图1c）及C-erbB-2阳性表达（图1d，×400）；右乳浸润性导管癌微钙化征（图1e）及ER阳性表达（图1f，×400）；右乳浸润性导管癌腋窝淋巴结转移（图1g）及手术病理HE染色（图1h，×400）；右乳浸润性导管癌血流丰富（图1i）及Ki-67阳性表达（图1j，×400）
3 讨论
超声检查是临床常用的乳腺疾病筛查手段，可以作为早期发现乳腺癌的检查方法[1]。随着彩色多普勒高频探头、血流显像、弹性成像、超声造影等技术的普及，超声诊断乳腺良恶性病变的准确率不断提高[2-3]。典型乳腺癌声像图表现包括：边缘毛刺征，形态不规则，无包膜，肿块纵横比>1，内部回声不均匀，后方回声衰减，内部细小簇状钙化灶等[4]。乳腺癌超声影像学表现与其组织病理学特征密切相关，而分子生物学行为是其决定性因素。肿瘤细胞受多种癌基因及细胞因子的调控，其分化程度不同，癌组织及其间质与周围正常组织之间必然出现差异，导致影像学表现复杂多样。乳腺是性激素依赖器官，大量关于ER、PR的研究证实，其阳性表达者肿瘤分化程度相对较高，对内分泌治疗效果确切，预后较好。C-erbB-2及Ki-67是近年来乳腺癌研究中指导临床和评估预后的常用指标。C-erbB-2，也称HER2，目前已被公认为是与乳腺癌发生发展密切相关的原癌基因[5]。大量研究显示C-erbB-2及其受体与乳腺癌关系密切，C-erbB-2高表达提示细胞增殖旺盛，侵袭力强，与瘤组织分级高、分期晚呈正相关，且表达越高，预后越差，甚至对部分化疗方案明显耐药[6]。Ki-67抗原于1983年由Gerdes等[7]发现，在多种实体恶性肿瘤中高表达，并与恶性肿瘤的发展、转移及预后有关。有研究表明，乳腺癌组织的Ki-67阳性表达高达78%[8]。
本研究将乳腺浸润性导管癌超声影像学特征与上述分子生物学指标相结合，分析认为二者之间存在一定的关系。（l）肿块大小：乳腺癌组织浸润生长，多形成不规则肿块。关于乳腺浸润性导管癌癌肿大小与ER、PR、C-erbB-2及Ki-67的关系，国内外研究多数认为两者间无显著相关性，本研究得出相同结果，提示肿瘤的恶性程度并不随肿瘤体积的增大而增加。临床实践中，某些乳癌患者虽然瘤体很小，甚至造成术中活检困难，但病理已为较高的组织学分级，而有些直径大于5 cm的癌组织仍可停留在导管内原位癌状态。（2）肿块边缘：毛刺征的病理基础是癌细胞沿结缔组织间隙蔓延、向周围组织浸潤并引起周边结缔组织增生所致，癌肿周边恶性声晕的出现与毛刺征的发生机制相似，只是程度有所不同，因此，在许多浸润性导管癌的超声中可以同时观察到两种征象的存在。本研究结果显示，有毛刺征患者ER、PR的阳性表达率明显高于无毛刺征患者（P<0.05），但恶性声晕特征中各指标阳性率比较差异均无统计学意义（P>0.05），提示浸润组织周边纤维增生及淋巴细胞反应可能是机体抵抗肿瘤的一种早期自身保护性防御行为，这与吴俊等[9]报道一致。（3）微钙化：典型钙化征属营养不良性钙化，是癌组织旺盛生长情况下发生血供不足时肿瘤细胞变性坏死和钙盐沉积所致[10]。在低回声背景下，高频探头可清晰观察到肿块内部多呈散沙状或簇状分布的强回声钙化灶，是浸润性导管癌的重要特征[11]。本组微钙化阳性率为38.32%，ER、C-erbB-2及Ki-67阳性率均明显高于无微钙化患者，比较差异均有统计学意义（P<0.05），结果与多数研究结论相符[12]。C-erbB-2及Ki-67过度表达提示肿瘤组织学分级较高，早期常发生远处转移，因此微钙化的出现多预示肿瘤恶性程度较高，预后差。（4）可疑淋巴结：淋巴结转移是乳腺癌最常见转移途径，其影像学表现为淋巴结体积增大，长径多大于15 mm，形态失常，淋巴结皮质增厚、皮髓质结构改变直至“门”结构消失或发生实变[13-14]。C-erbB-2的过度表达导致肿瘤细胞有丝分裂增强，从而增加了肿瘤转移的可能性[15]。本组结果进一步印证了C-erbB-2的阳性表达与癌细胞转移之间呈正相关。Ki-67阳性与腋窝淋巴结转移相关性存在争议[16]。本研究亦未得出确切结果，可能与样本量较少及超声医师对转移淋巴结的诊断经验不足等因素有关。（5）血流信号：血管生成是细胞增殖的基础，恶性肿瘤可以通过释放血管生成因子刺激血管生长，这些新生的血管数目多、管壁薄、肌层缺乏、走形迂曲、排列紊乱，因此，血供异常丰富是恶性肿瘤的重要影像学特征[17]。钱超文等[18]报道彩超CDFI血流分级Ⅱ～Ⅲ级的乳腺癌患者其C-erbB-2的阳性率均较低血流分级者明显偏高，提示C-erbB-2的高表达与乳癌肿瘤恶性较高相符合，本组资料得出相同结果。 总之，乳腺浸润性导管癌超声表现与分子生物学指标之间存在一定的相关性，分析分子生物学指标的变化能够帮助医生更好地认识和区分乳腺浸润性导管癌的影像学征象，通过影像學检查可以无创性的大致推测此类乳癌细胞ER、PR、C-erbB-2及Ki-67的表达情况，为临床评估生物学行为和预后、选择内分泌治疗和化疗提供更有价值的信息。
参考文献
[1]成楠.48例乳腺癌超声表现与病理分型相关性探讨[J].中外医学研究，2015，13（14）：60-61.
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[9]吴俊，曹永政，彭格红.乳腺癌超声特征与分子生物学指标的相关性研究[J].中国临床医学影像杂志，2009，20（9）：689-692.
[10]任永富，阎若无，吴幼波，等.彩超诊断小乳腺癌[J].中国医学影像技术，2001，17（3）：242-243.
[11]余小琴，吴乃安，姚兰辉，等.小乳腺癌超声直接和间接征象与腋窝淋巴结转移关系的Logistic回归分析[J].中华医学超声杂志，2010，7（6）：1015-1022.
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[13]何治平.彩色多普勒高频超声对乳腺肿瘤的检出意义[J].中国医学创新，2012，9（11）：82-83.
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[15]曾红艳，曹学政.乳腺癌超声征象与ER、PR、C-erbB-2表达的相关性研究[J].中国医学影像技术，2007，23（12）：1827.
[16]李维权，宋茂民.HER-2、P53、Ki67、Nm23、ER、PR蛋白在乳腺癌中的表达及临床意义[J].标记免疫分析与临床，2011，18（1）：18-22.
[17]王慧珠，栗河舟，班振英，等.超声对年轻患者乳腺叶状肿瘤与纤维腺瘤诊断的研究[J].中国医学创新，2014，11（34）：84-86.
[18]钱超文，徐栋，边晔萍，等.乳腺癌彩色多普勒超声显像与ER、PR、C-erbB-2的表达及意义[J].中国肿瘤，2005，14（5）：339-341.
（收稿日期：2015-06-23） （本文编辑：王利）
【关键词】 乳腺肿瘤； 超声； 分子生物学
Correlations of Ultrasonographic Features and Molecular Biology Expressions in Invasive Duct Carcinoma of Breast/GUO Ji-lu，LI Yuan，NIU Jun-bo，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（26）：032-035
【Abstract】 Objective：To investigate the correlations between ultrasonographic features and molecular biological indexes such as ER（estrogen receptor），PR（progesterone receptor），C-erbB-2 （human epidermal growth factor receptor 2）and Ki-67 in invasive duct carcinoma of breast（IDC）.Method：The data of 107 IDC patients who were in our hospital from January 2012 to June 2014 were collected.Their ultrasonographic data and immunohistochemical pathologic results were analyzed.Result：The positive expression rates of ER，PR in patients with spiculation were higher than those in patients without spiculation，the positive expression rates of ER，C-erbB-2 and Ki-67 in patients with microcalcification were higher than those in patients without microcalcification，the positive expression rate of C-erbB-2 in patients with suspicious lymph node was higher than that in patients without suspicious lymph node，the positive expression rate of C-erbB-2 in patients with rich blood flow signals was higher than that in patients with poor blood flow signals，the differences above were all statistically significant（P<0.05）.Conclusion：There is a certain correlation between ultrasonographic features and molecular biology markers in invasive duct carcinoma of breast. The expression results of ER，PR，C-erbB-2 and Ki-67 of IDC can be predicted according to the ultrasonographic features，which can provide a basis for the biologic behavior assessment，prognosis and clinical treatment.
【Key words】 Breast neoplasms； Ultrasonography； Molecular biology
First-author’s address：The People’s Hospital of Shouguang City，Shouguang 262700，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.26.010
浸潤性导管癌是最常见的乳腺癌类型，本病发病率高，年轻化趋势明显。随着分子生物学的发展，对该病的研究不断深入，规范诊治的要求也越来越高。本研究旨在通过分析107例乳腺浸润性导管癌患者术前超声影像资料与术后病理及分子生物学指标之间的关系，为临床诊治及评估预后提供一定的依据，现具体报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集本院2012年1月-2014年6月收治的107例女性乳腺浸润性导管癌患者的临床资料，均包含完整超声及分子病理学资料，所选患者均为单侧发病，左右侧比为47∶60，年龄29～79岁，中位年龄为45.7岁。所有患者均接受彩超检查及手术治疗，其中单侧乳腺癌改良根治术105例，姑息性乳腺象限切除（局部扩大切除）1例，肿块切除活检后要求外院治疗1例。检查前及术前均未接受放化疗，术后均行常规病理学及相关免疫组化指标检测，所有患者均证实为浸润性导管癌，其中Ⅰ级21例，Ⅱ级47例，Ⅲ级39例。 1.2 方法
1.2.1 超声检查方法 采用飞利浦G4 iU-22高清晰度彩色多普勒超声诊断仪行乳腺彩超检查，高频线阵宽频探头频率为7～12 MHz，在乳房表面做放射状扫查，各象限区域依次进行连续性对比，先行二维超声检查，观测病灶部位、大小、形态、边缘特征、内部回声、微小钙化点、有无侧方声影及后方衰减、有无腋窝可疑淋巴结等指标，再行CDFI检查观测病灶周边及内部血流情况。检查结果由2位超声科乳腺相关专业医师出具报告。
1.2.2 病理及分子生物学检查方法 常规行HE染色及SP法免疫组化检查。抗体试剂盒购自北京中杉金桥生物公司。ER、PR、C-erbB-2及Ki-67判定标准：细胞内出现棕色颗粒即为阳性细胞，ER、PR、Ki-67阳性表达于癌细胞核，100个高倍镜视野着色细胞<10%为阴性（-），≥10%为阳性（+）；C-erbB-2以细胞膜呈清晰棕色为阳性，<10%为阴性（-），≥10%为阳性（+）。
1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件包对数据进行统计学分析，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
肿块直径<2 cm和≥2 cm患者的各指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）；有毛刺征患者的ER、PR阳性表达率均高于无毛刺征患者，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；有、无恶性声晕征患者的各指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）；有微钙化征患者的ER、C-erbB-2及Ki-67的阳性表达率均高于无微钙化患者，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；有可疑淋巴结患者的C-erbB-2阳性表达率高于无可疑淋巴结患者，比较差异有统计学意义（P<0.05）；血流信号丰富组患者的C-erbB-2阳性表达率明显高于血流信号不丰富患者，比较差异均有统计学意义（P<0.05），见图1及表1。
图1 乳腺癌肿块超声及免疫组化染色图像
注：右乳浸润性导管癌超声毛刺征（图1a）及ER阳性表达（图1b，×400）；左乳浸润性导管癌恶性声晕征（图1c）及C-erbB-2阳性表达（图1d，×400）；右乳浸润性导管癌微钙化征（图1e）及ER阳性表达（图1f，×400）；右乳浸润性导管癌腋窝淋巴结转移（图1g）及手术病理HE染色（图1h，×400）；右乳浸润性导管癌血流丰富（图1i）及Ki-67阳性表达（图1j，×400）
3 讨论
超声检查是临床常用的乳腺疾病筛查手段，可以作为早期发现乳腺癌的检查方法[1]。随着彩色多普勒高频探头、血流显像、弹性成像、超声造影等技术的普及，超声诊断乳腺良恶性病变的准确率不断提高[2-3]。典型乳腺癌声像图表现包括：边缘毛刺征，形态不规则，无包膜，肿块纵横比>1，内部回声不均匀，后方回声衰减，内部细小簇状钙化灶等[4]。乳腺癌超声影像学表现与其组织病理学特征密切相关，而分子生物学行为是其决定性因素。肿瘤细胞受多种癌基因及细胞因子的调控，其分化程度不同，癌组织及其间质与周围正常组织之间必然出现差异，导致影像学表现复杂多样。乳腺是性激素依赖器官，大量关于ER、PR的研究证实，其阳性表达者肿瘤分化程度相对较高，对内分泌治疗效果确切，预后较好。C-erbB-2及Ki-67是近年来乳腺癌研究中指导临床和评估预后的常用指标。C-erbB-2，也称HER2，目前已被公认为是与乳腺癌发生发展密切相关的原癌基因[5]。大量研究显示C-erbB-2及其受体与乳腺癌关系密切，C-erbB-2高表达提示细胞增殖旺盛，侵袭力强，与瘤组织分级高、分期晚呈正相关，且表达越高，预后越差，甚至对部分化疗方案明显耐药[6]。Ki-67抗原于1983年由Gerdes等[7]发现，在多种实体恶性肿瘤中高表达，并与恶性肿瘤的发展、转移及预后有关。有研究表明，乳腺癌组织的Ki-67阳性表达高达78%[8]。
本研究将乳腺浸润性导管癌超声影像学特征与上述分子生物学指标相结合，分析认为二者之间存在一定的关系。（l）肿块大小：乳腺癌组织浸润生长，多形成不规则肿块。关于乳腺浸润性导管癌癌肿大小与ER、PR、C-erbB-2及Ki-67的关系，国内外研究多数认为两者间无显著相关性，本研究得出相同结果，提示肿瘤的恶性程度并不随肿瘤体积的增大而增加。临床实践中，某些乳癌患者虽然瘤体很小，甚至造成术中活检困难，但病理已为较高的组织学分级，而有些直径大于5 cm的癌组织仍可停留在导管内原位癌状态。（2）肿块边缘：毛刺征的病理基础是癌细胞沿结缔组织间隙蔓延、向周围组织浸潤并引起周边结缔组织增生所致，癌肿周边恶性声晕的出现与毛刺征的发生机制相似，只是程度有所不同，因此，在许多浸润性导管癌的超声中可以同时观察到两种征象的存在。本研究结果显示，有毛刺征患者ER、PR的阳性表达率明显高于无毛刺征患者（P<0.05），但恶性声晕特征中各指标阳性率比较差异均无统计学意义（P>0.05），提示浸润组织周边纤维增生及淋巴细胞反应可能是机体抵抗肿瘤的一种早期自身保护性防御行为，这与吴俊等[9]报道一致。（3）微钙化：典型钙化征属营养不良性钙化，是癌组织旺盛生长情况下发生血供不足时肿瘤细胞变性坏死和钙盐沉积所致[10]。在低回声背景下，高频探头可清晰观察到肿块内部多呈散沙状或簇状分布的强回声钙化灶，是浸润性导管癌的重要特征[11]。本组微钙化阳性率为38.32%，ER、C-erbB-2及Ki-67阳性率均明显高于无微钙化患者，比较差异均有统计学意义（P<0.05），结果与多数研究结论相符[12]。C-erbB-2及Ki-67过度表达提示肿瘤组织学分级较高，早期常发生远处转移，因此微钙化的出现多预示肿瘤恶性程度较高，预后差。（4）可疑淋巴结：淋巴结转移是乳腺癌最常见转移途径，其影像学表现为淋巴结体积增大，长径多大于15 mm，形态失常，淋巴结皮质增厚、皮髓质结构改变直至“门”结构消失或发生实变[13-14]。C-erbB-2的过度表达导致肿瘤细胞有丝分裂增强，从而增加了肿瘤转移的可能性[15]。本组结果进一步印证了C-erbB-2的阳性表达与癌细胞转移之间呈正相关。Ki-67阳性与腋窝淋巴结转移相关性存在争议[16]。本研究亦未得出确切结果，可能与样本量较少及超声医师对转移淋巴结的诊断经验不足等因素有关。（5）血流信号：血管生成是细胞增殖的基础，恶性肿瘤可以通过释放血管生成因子刺激血管生长，这些新生的血管数目多、管壁薄、肌层缺乏、走形迂曲、排列紊乱，因此，血供异常丰富是恶性肿瘤的重要影像学特征[17]。钱超文等[18]报道彩超CDFI血流分级Ⅱ～Ⅲ级的乳腺癌患者其C-erbB-2的阳性率均较低血流分级者明显偏高，提示C-erbB-2的高表达与乳癌肿瘤恶性较高相符合，本组资料得出相同结果。 总之，乳腺浸润性导管癌超声表现与分子生物学指标之间存在一定的相关性，分析分子生物学指标的变化能够帮助医生更好地认识和区分乳腺浸润性导管癌的影像学征象，通过影像學检查可以无创性的大致推测此类乳癌细胞ER、PR、C-erbB-2及Ki-67的表达情况，为临床评估生物学行为和预后、选择内分泌治疗和化疗提供更有价值的信息。
参考文献
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（收稿日期：2015-06-23） （本文编辑：王利）