探讨机器学习算法和COX列线图在肝细胞癌术后生存预测中的应用价值。
方法采用回顾性描述性研究方法。收集2012年1月至2017年1月中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院收治的375例肝细胞癌行根治性肝切除术患者的临床病理资料；男304例，女71例；中位年龄为57岁，年龄范围为21～79岁。375例患者通过计算机产生随机数方法以8∶2比例分为训练集300例和验证集75例，应用逻辑回归、支持向量机、决策树、随机森林、人工神经网络机器学习算法构建肝细胞癌患者术后生存的预测模型，筛选性能最优的机器学习算法预测模型；构建肝细胞癌患者术后生存预测的COX列线图预测模型；比较最优机器学习算法预测模型和COX列线图预测模型预测肝细胞癌患者术后生存的性能。观察指标：(1)训练集与验证集患者临床病理资料分析。(2)训练集与验证集患者随访及生存情况。(3)机器学习算法预测模型构建及验证。(4)COX列线图预测模型构建及验证。(5)随机森林机器学习算法预测模型与COX列线图预测模型预测性能评价。采用门诊或电话方式进行随访，了解患者生存情况。随访时间截至2019年12月或患者死亡。正态分布的计量资料以
±s表示，组间比较采用配对t检验。偏态分布的计量资料以M(P25，P75)或M(范围)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以绝对数表示，当Tmin≥5，N≥40时，组间比较采用χ2检验；当1≤Tmin≤5，N≥40时，采用校正χ2检验；当Tmin<1或N<40时，采用Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier法计算生存率和绘制生存曲线。采用COX比例风险模型进行单因素分析，将P<0.2的变量纳入Lasso回归分析，根据λ值筛选影响预后的变量，最后将变量纳入COX比例风险模型进行多因素分析。
(1)训练集与验证集患者临床病理资料分析：训练集和验证集患者微血管侵犯(无、有)，肝硬化(无、有)分别为292、8例，105、195例和69、6例，37、38例，两组患者比较，差异均有统计学意义(χ2＝4.749，5.239，P<0.05)。(2)训练集与验证集患者随访及生存情况：训练集与验证集患者均获得随访。训练集300例患者随访时间为1.1～85.5个月，中位随访时间为50.3个月。验证集75例患者随访时间为1.0～85.7个月，中位随访时间为46.7个月。375例肝细胞癌患者术后1、3年总体生存率分别为91.7%、79.5%。训练集和验证集患者术后1、3年总体生存率分别为92.0%、79.7%和90.7%、81.9%。两组患者术后生存情况比较，差异无统计学意义(χ2＝0.113，P>0.05)。(3)机器学习算法预测模型构建及验证。①筛选最优机器学习算法预测模型：根据变量对预测肝细胞癌术后3年生存的信息增益度，应用逻辑回归、支持向量机、决策树、随机森林和人工神经网络5种机器学习算法对肝细胞癌临床病理因素进行变量综合排名。筛选主要预测因素为乙型肝炎e抗原(HBeAg)、手术方式、肿瘤最大直径、围术期输血、肝被膜侵犯、肝脏Ⅳ段侵犯。将预测因素前3、6、9、12、15、18、21、24、27、29个变量依次引入5种机器学习算法。其结果显示：当引入9个变量时，逻辑回归、支持向量机、决策树、随机森林机器学习算法预测模型受试者工作特征曲线的曲线下面积(AUC)趋于稳定。当引入变量>12个时，人工神经网络机器学习算法预测模型AUC波动明显，逻辑回归、支持向量机机器学习算法预测模型AUC稳定性可继续改善，而随机森林机器学习算法预测模型AUC接近0.990，说明随机森林机器学习算法预测模型为最优机器学习算法预测模型。②随机森林机器学习算法预测模型优化和验证：将预测因素29个变量依次引入随机森林机器学习算法预测模型中，构建训练集最佳随机森林机器学习算法预测模型。其结果显示：当引入变量＝10个时，网格搜索法示最佳决策树结点个数＝4，最佳决策树数目＝1 000；当引入变量≥10个时，随机森林机器学习算法预测模型AUC稳定在0.990左右。其中当引入变量＝10个时，随机森林机器学习算法预测模型预测训练集术后3年总体生存AUC为0.992，灵敏度为0.629，特异度为0.996，预测验证集术后3年总体生存AUC为0.723，灵敏度为0.177，特异度为0.948。(4)COX列线图预测模型构建及验证。①训练集患者术后生存因素分析。单因素分析结果显示：HBeAg、甲胎蛋白、围术期输血、肿瘤最大直径、肝被膜侵犯、肿瘤分化程度是影响肝细胞癌患者术后生存的相关因素(风险比＝1.958，1.878，2.170，1.188，2.052，0.222，95%可信区间为1.185～3.235，1.147～3.076，1.389～3.393，1.092～1.291，1.240～3.395，0.070～0.703，P<0.05)。将P<0.2的临床病理因素纳入Lasso回归分析，其结果显示：性别，HBeAg，甲胎蛋白，手术方式，围术期输血，肿瘤最大直径，肿瘤位置在肝脏Ⅴ段和肝脏Ⅷ段，肝被膜侵犯，肿瘤分化程度(高分化、中高分化、中分化、中低分化)是影响肝细胞癌患者术后生存的相关因素。进一步将上述临床病理因素纳入多因素COX回归分析，其结果显示：HBeAg、手术方式、肿瘤最大直径是肝细胞癌患者术后生存的独立影响因素(风险比＝1.770，8.799，1.142，95%可信区间为1.049～2.987，1.203～64.342，1.051～1.242，P<0.05)。②COX列线图预测模型的构建和验证：将训练集COX多因素分析结果中P≤0.1的临床病理因素引入Rstudio软件及其rms软件包，构建训练集COX列线图预测模型。COX列线图预测模型预测术后总体生存的C-index为0.723(se＝0.028)，预测训练集术后3年总体生存AUC为0.760，预测验证集术后3年总体生存AUC为0.795。训练集校准图验证显示COX列线图预测模型对术后生存有较好预测效果。COX列线图回归函数＝0.627 06×HBeAg(正常＝0，异常＝1)＋0.134 34×肿瘤最大直径(cm)＋2.107 58×手术方式(腹腔镜＝0，开腹手术＝1)＋0.545 58×围术期输血(无输血＝0，输血＝1)－1.421 33×高分化(非高分化＝0，高分化＝1)。计算所有患者COX列线图风险评分，应用Xtile软件寻找COX列线图风险评分最佳阈值，风险评分≥2.9分为高危组，风险评分<2.9分为低危组。Kaplan-Meier总体生存曲线结果显示：训练集低危组和高危组患者术后总体生存比较，差异有统计学意义(χ2＝33.065，P<0.05)。验证集低危组和高危组患者术后总体生存比较，差异有统计学意义(χ2＝6.585，P<0.05)。进一步采用决策曲线分析结果显示：联合HBeAg、手术方式、围术期输血、肿瘤最大直径和肿瘤分化程度因素的COX列线图预测模型预测性能优于单一因素的预测性能。(5)随机森林机器学习算法预测模型和COX列线图预测模型预测性能评价：通过对2种模型中共同含有的重要变量(肿瘤最大直径)进行分析，并将2种模型通过预测误差曲线进行比较，观察2种模型的预测差异。其结果显示：肿瘤最大直径为2.2 cm时，随机森林机器学习算法和COX列线图预测模型预测患者术后3年生存率分别为77.17%和74.77%(χ2＝0.182，P>0.05)；肿瘤最大直径为6.3 cm时，随机森林机器学习算法和COX列线图预测模型预测患者术后3年生存率分别为57.51%和61.65%(χ2＝0.394，P>0.05)；肿瘤最大直径为14.2 cm时，随机森林机器学习算法和COX列线图预测模型预测患者术后3年生存率分别为51.03%和27.52%(χ2＝12.762，P<0.05)。随着肿瘤最大直径增加，2种模型预测患者生存率差异增大。验证集中，随机森林机器学习算法预测模型预测患者术后3年总体生存AUC为0.723，COX列线图预测模型预测患者术后3年总体生存AUC为0.795，两者比较，差异有统计学意义(t＝3.353，P<0.05)。采用Bootstrap交叉验证结果显示：随机森林机器学习算法预测模型和COX列线图预测模型预测3年生存的整合Brier得分分别为0.139、0.134，COX列线图预测模型预测误差低于随机森林机器学习算法预测模型。
结论与机器学习算法预测模型比较，COX列线图预测模型预测肝细胞癌术后3年生存性能更佳，且其变量少，易于临床使用。