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【摘 要】 青霉素有着独特的功效，因此被广泛的运用。伴随着目前科学技术的不断发展，一些青霉素生产企业也在寻找新的改良放啊，对生产工艺进行优化。与此同时，青霉素发酵生产工艺也在不断的优化，已经由传统的一些工艺转变为先进的超滤膜过滤工艺。超滤膜过滤工艺由于自身的良好情况被很大企业采用，但是也存在一些问题，比如：耗能比较高、不宜进行环保等等。发酵是青霉素生产的基础和前提，发酵工艺的优劣影响技术指标的提高和发酵液质量，并对过滤产生影响很大。在此基础上本文对青霉素发酵生产工艺优化处理进行分析和探讨。
【关键词】 青霉素 发酵 工艺优化
一、青霉素的概述
（一）青霉素的理化性质
青霉素是一族抗生素的总称，如不特别注明，通常所谓青霉素即指苄青霉素（青霉素G）。固体青霉素盐的稳定性与其含水量和纯度有很大关系。干燥纯净的青霉素盐很稳定。青霉素游离酸在水中溶解度很小，易溶于有机溶剂，如醋酸乙酯、苯、氯仿、丙酮和醚中。而青霉素钾、钠盐易溶于水和甲醇，可溶于乙醇，在丙醇、丁醇、丙酮、醋酸乙酯、吡啶中難溶或不溶。青霉素是很不稳定的化合物，遇酸遇碱或加热都易分解而失去活性，并且分子很容易发生重排，有时甚至在温和的条件下，也会发生重排。
（二）青霉素的化学结构
青霉素化学结构来分成侧链与母核两部分，由带酰基的侧链及6-氨基青霉烷酸（6-APA）母核组成。保持母核结构而改变侧链基因，可得到一系列不同类型的青霉素和头孢霉素。青霉素（penicillin）属于β-内酰胺类抗生素。
二、发酵工艺的优化研究
发酵过程不同于化学反应过程，它涉及生物细胞的生长、生理和繁殖等生命过程，又涉及微生物细胞分泌的各种酶所催化的生化反应以及多酶反应过程。由于发酵过程的复杂性，控制过程是比较困难的，特别是控制属于次级代谢产物的青霉素发酵，表现就更为明显。发酵过程的工艺调控直接影响青霉素产量的提高和发酵液理化性质的优化。影响调控的主要方面有：糖加量的调整、油的加量、苯乙酸残量的控制；同时要及时进行菌丝形态的观察，根据菌丝形态的变化，及时做出工艺调整。发酵过程中主要控制的方面有：温度、pH值、溶解氧、泡沫、营养物质的浓度等。青霉素的发酵是纯种发酵，所以在生产中必须要对青霉素发酵生产用的培养基进行灭菌，灭菌工艺会对青霉素赖以依靠的培养基质量产生影响，因此灭菌工艺的优化也属于青霉素生产工艺优化的重要方面。
（一）培养基的灭菌
在青霉素生产中一般采用的发酵培养基灭菌方式有连续灭菌（连消）和实罐灭菌（实消）两种。
1.培养基的连续灭菌
连消具有培养基受热时间短、营养成分破坏少、发酵罐利用率高等优点，但存在对蒸汽供应要求高（蒸汽压力0.4MPa～0.5MPa，波动不能太大，否则灭菌不易彻底）、对设备和操作要求高（设备出现问题或操作不慎，容易造成大面积染菌）。在生产中，通常采用连消来提高发酵液的理化性质。这就要求在生产中加强巡检，确保设备的正常运行和管道没有跑、冒、滴、漏的现象，保证灭菌彻底。
2.培养基的实消
在实际生产中培养基的实消灭菌也是比较常用的方法，但由于实消对培养基营养的破坏比较大，所以改进实消工艺是十分必要的。
实消是将配制好的培养基用泵打入发酵罐，通入饱和蒸汽加热，达到灭菌温度（121℃）后，保温灭菌约30分钟，灭菌完毕通入无菌空气维持罐压，然后由夹套或冷却盘管通入冷却水，冷却到发酵所需温度，保压待移种。实消过程分为三个阶段：升温（培养基从室温升至灭菌温度）、保温灭菌和冷却（从灭菌温度冷却至发酵温度）。
培养基经灭菌后应尽快冷却至接种温度，冷却时间越长，培养基破坏程度越高。冷却过程涉及三个要素：冷却水、传热面积和传热效率。
在生产中为提高培养基的消后质量，进行了实消工艺的改进。在实消过程严格控制温度并在保证灭菌彻底的前提下通过实验缩短降温时间；在冷却过程中40℃前用循环水冷却，以后用10℃冷却，有效缩短了冷却时间；同时，还采用了射流式空气分布器，在降温时采用空气射流搅拌，增加了传热效率，最大程度上减少了培养基的破坏。
（二）糖代谢的调控
在青霉素的发酵过程中，适宜的工艺调整是充分发挥菌种内在潜力的重要手段。青霉素的发酵过程是一个复杂的多因素控制过程，而糖的代谢调控是工艺控制过程的主要控制因素。
在青霉素的发酵前期，菌丝首先利用氨基酸的碳架合成细胞物质，使得菌丝体大量繁殖，导致氨基积累而使pH值上升。当pH上升超过菌丝的最适范围时，菌体就会通过自身的调节，加速糖的代谢，以产生酸性物质使pH下降。在此期间，葡萄糖主要用于菌体生长和外界环境的维持。此时可以通过加酸降低pH，这样不仅减少了糖的消耗，还减少了一些副产物，优化了发酵液的性质。
（三）发酵液预处理工艺的研究
青霉素发酵液的成份非常复杂，除目标产物外，还含有金属离子、菌体分泌的多种蛋白质以及大量的细胞或细胞破碎后所释放的胞内物质，用溶媒萃取法提取时，蛋白质的存在会产生乳化现象，给提取过程带来较大困难，并影响产品透光率。为了有效地分离和提取青霉素，必须对发酵液进行预处理，通过过滤除去大部分杂质，要得到高质量的滤液和提高处理能力就需要选择合适的过滤设备。
（四）青霉素的生产工艺流程
抗生素的生产方法一般来说有三大类：即生物合成法、全化学合成法及半化学合成法。从菌种到发酵属于“生物合成”，用这种方法生产抗生素时，是利用特定的微生物（即抗生素产生菌），在一定条件下（培养基、温度、pH、通气、搅拌等）下使之生长繁殖，并在代谢过程中分泌出抗生素。然后利用抗生素的特定理化性质，选用适当的化学手段将抗生素从发酵产物中分离出来，并加以提取和精制，最后获得符合药典的各种抗生素产品。
青霉素的发酵工艺流程如下：
图1 青霉素工艺流程图
参考文献
[1]熊宗贵.发酵工艺原理[M].北京：中国医药科学技术出版社，1990，116
[2]秦洪波，徐浙龙.搅拌对青霉素发酵菌丝形态及生产率的影响[J].黑龙江医药，2012，15（3）：195
【关键词】 青霉素 发酵 工艺优化
一、青霉素的概述
（一）青霉素的理化性质
青霉素是一族抗生素的总称，如不特别注明，通常所谓青霉素即指苄青霉素（青霉素G）。固体青霉素盐的稳定性与其含水量和纯度有很大关系。干燥纯净的青霉素盐很稳定。青霉素游离酸在水中溶解度很小，易溶于有机溶剂，如醋酸乙酯、苯、氯仿、丙酮和醚中。而青霉素钾、钠盐易溶于水和甲醇，可溶于乙醇，在丙醇、丁醇、丙酮、醋酸乙酯、吡啶中難溶或不溶。青霉素是很不稳定的化合物，遇酸遇碱或加热都易分解而失去活性，并且分子很容易发生重排，有时甚至在温和的条件下，也会发生重排。
（二）青霉素的化学结构
青霉素化学结构来分成侧链与母核两部分，由带酰基的侧链及6-氨基青霉烷酸（6-APA）母核组成。保持母核结构而改变侧链基因，可得到一系列不同类型的青霉素和头孢霉素。青霉素（penicillin）属于β-内酰胺类抗生素。
二、发酵工艺的优化研究
发酵过程不同于化学反应过程，它涉及生物细胞的生长、生理和繁殖等生命过程，又涉及微生物细胞分泌的各种酶所催化的生化反应以及多酶反应过程。由于发酵过程的复杂性，控制过程是比较困难的，特别是控制属于次级代谢产物的青霉素发酵，表现就更为明显。发酵过程的工艺调控直接影响青霉素产量的提高和发酵液理化性质的优化。影响调控的主要方面有：糖加量的调整、油的加量、苯乙酸残量的控制；同时要及时进行菌丝形态的观察，根据菌丝形态的变化，及时做出工艺调整。发酵过程中主要控制的方面有：温度、pH值、溶解氧、泡沫、营养物质的浓度等。青霉素的发酵是纯种发酵，所以在生产中必须要对青霉素发酵生产用的培养基进行灭菌，灭菌工艺会对青霉素赖以依靠的培养基质量产生影响，因此灭菌工艺的优化也属于青霉素生产工艺优化的重要方面。
（一）培养基的灭菌
在青霉素生产中一般采用的发酵培养基灭菌方式有连续灭菌（连消）和实罐灭菌（实消）两种。
1.培养基的连续灭菌
连消具有培养基受热时间短、营养成分破坏少、发酵罐利用率高等优点，但存在对蒸汽供应要求高（蒸汽压力0.4MPa～0.5MPa，波动不能太大，否则灭菌不易彻底）、对设备和操作要求高（设备出现问题或操作不慎，容易造成大面积染菌）。在生产中，通常采用连消来提高发酵液的理化性质。这就要求在生产中加强巡检，确保设备的正常运行和管道没有跑、冒、滴、漏的现象，保证灭菌彻底。
2.培养基的实消
在实际生产中培养基的实消灭菌也是比较常用的方法，但由于实消对培养基营养的破坏比较大，所以改进实消工艺是十分必要的。
实消是将配制好的培养基用泵打入发酵罐，通入饱和蒸汽加热，达到灭菌温度（121℃）后，保温灭菌约30分钟，灭菌完毕通入无菌空气维持罐压，然后由夹套或冷却盘管通入冷却水，冷却到发酵所需温度，保压待移种。实消过程分为三个阶段：升温（培养基从室温升至灭菌温度）、保温灭菌和冷却（从灭菌温度冷却至发酵温度）。
培养基经灭菌后应尽快冷却至接种温度，冷却时间越长，培养基破坏程度越高。冷却过程涉及三个要素：冷却水、传热面积和传热效率。
在生产中为提高培养基的消后质量，进行了实消工艺的改进。在实消过程严格控制温度并在保证灭菌彻底的前提下通过实验缩短降温时间；在冷却过程中40℃前用循环水冷却，以后用10℃冷却，有效缩短了冷却时间；同时，还采用了射流式空气分布器，在降温时采用空气射流搅拌，增加了传热效率，最大程度上减少了培养基的破坏。
（二）糖代谢的调控
在青霉素的发酵过程中，适宜的工艺调整是充分发挥菌种内在潜力的重要手段。青霉素的发酵过程是一个复杂的多因素控制过程，而糖的代谢调控是工艺控制过程的主要控制因素。
在青霉素的发酵前期，菌丝首先利用氨基酸的碳架合成细胞物质，使得菌丝体大量繁殖，导致氨基积累而使pH值上升。当pH上升超过菌丝的最适范围时，菌体就会通过自身的调节，加速糖的代谢，以产生酸性物质使pH下降。在此期间，葡萄糖主要用于菌体生长和外界环境的维持。此时可以通过加酸降低pH，这样不仅减少了糖的消耗，还减少了一些副产物，优化了发酵液的性质。
（三）发酵液预处理工艺的研究
青霉素发酵液的成份非常复杂，除目标产物外，还含有金属离子、菌体分泌的多种蛋白质以及大量的细胞或细胞破碎后所释放的胞内物质，用溶媒萃取法提取时，蛋白质的存在会产生乳化现象，给提取过程带来较大困难，并影响产品透光率。为了有效地分离和提取青霉素，必须对发酵液进行预处理，通过过滤除去大部分杂质，要得到高质量的滤液和提高处理能力就需要选择合适的过滤设备。
（四）青霉素的生产工艺流程
抗生素的生产方法一般来说有三大类：即生物合成法、全化学合成法及半化学合成法。从菌种到发酵属于“生物合成”，用这种方法生产抗生素时，是利用特定的微生物（即抗生素产生菌），在一定条件下（培养基、温度、pH、通气、搅拌等）下使之生长繁殖，并在代谢过程中分泌出抗生素。然后利用抗生素的特定理化性质，选用适当的化学手段将抗生素从发酵产物中分离出来，并加以提取和精制，最后获得符合药典的各种抗生素产品。
青霉素的发酵工艺流程如下：
图1 青霉素工艺流程图
参考文献
[1]熊宗贵.发酵工艺原理[M].北京：中国医药科学技术出版社，1990，116
[2]秦洪波，徐浙龙.搅拌对青霉素发酵菌丝形态及生产率的影响[J].黑龙江医药，2012，15（3）：195