【摘 要】目的：探討他汀类药物在临床用药中的安全性。方法：通过1例他汀类药物引起转氨酶升高的患者为研究对象，分析患者临床用药信息及用药相关的不良反应类型，评价药物使用安全性。结果：患者转氨酶升高予以保肝药物治疗观察，出院后继续服用他汀类药物，三周后复查肝功能正常。结论：规范应用他汀类药物，加强院外患者用药后复诊和随访，减少不良反应的发生。
【关键词】他汀类药物; 转氨酶升高; 保肝药
【中图分类号】R575 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2019）06-0148-02
他汀类药物安全性评价专家共识中认为所有他汀类药物都有可能引起肝酶增高，所有接受他汀类药物治疗的患者中，约1%-2%出现肝酶水平升高超过正常值的3倍，停药后肝酶水平即可下降[1]。就此针对临床出现由瑞舒伐他汀引起药物性肝损伤的病例，对其进行相关因素分析，为临床合理用药提供参考。
1临床资料
患者，男性，59岁，主因“发作性腹胀、胸部不适2天”就诊我院。4月3日患者晚饭后约22时间断出现腹胀、胸部轻微不适，伴左肩部酸胀不适，且恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，无头晕、黑曚，持续半小时左右自行缓解，间隔一段时间再次出现。上述症状反复发作。次日就诊于社区诊所，予以输液治疗，自觉上述症状缓解。4月5日患者晨起床后再次间断出现胸部轻微不适，伴左肩部酸胀不适、腹胀，持续时间长短不一，上述症状反复发作，遂于晚21是就诊我院急诊科，行心电图示III、AVF导联呈QS型，下壁导联ST段抬高，心梗三项CKMB 42.7ng/ml，MYO 260.0 ng/ml，TNI 12.10 ng/ml。请心内科会诊后考虑已过急诊手术窗，且胸部不适已缓解，暂无急诊PCI术指征，以“急性心肌梗死”收住。入院诊断：冠心病 急性ST段抬高型心肌梗死（下壁） 心功能I级。收住后，体格检查 T：36.5℃，BP：120/72mmhg，R：19次/分，腹部彩超正常，实验室检查示HDL 0.74mmol/l，TBIL 20.30umol/l，IBIL 14.10umol/l，AST 98u/l高于正常值范围，其余正常。结合患者临床症状以及相关辅助性检查，给予患者抗血小板聚集、抗凝、调脂稳定斑块以及控制心率抑制心室重构的治疗方案。治疗药物有阿司匹林肠溶片0.1g po qd、替格瑞洛90mg po q12h、低分子肝素钙注射液4000iu 皮下注射 q12h、瑞舒伐他汀钙10mg po qn、酒石酸美托洛尔6.25mg po bid，艾普拉唑肠溶片5mg po qd治疗。
2治疗经过
4月9日复查心肌酶+电解质提示：AST 167.0u/l，ALT 232u/l，考虑药物性肝损伤。4月10 日复查肝肾功能提示：AST 70.0u/l，ALT 177u/l，胆红素指标正常，临床给与双环醇片保肝降酶治疗。予出院带药继续治疗，定期复查肝功能。4月26日门诊复查肝功能 AST 23.3U/L，ALT 21U/L，肝功能恢复正常。
3讨论
患者胸部不适，伴有左肩部酸胀不适，对于冠心病二级预防方面证实，他汀类药物具有积极作用，可降低血脂来防治动脉粥样硬化的发生和发展，该患者有瑞舒伐他汀用药指征。瑞舒伐他汀是3-羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可竞争性抑制肝细胞胆固醇的合成和加速低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降解，具有良好的安全性和耐受性，常见不良反应有肌肉痉挛、关节酸痛、头痛和乏力。研究报道，17.5%患者因不良反应停止瑞舒伐他汀治疗，其中肌痛为最常见原因。近年来研究发现，瑞舒伐他汀钙致明显肝损伤较少见，但一旦引起药物性肝损伤，后果多较严重[2，3]。
患者在瑞舒伐他汀钙（10mg po qn）治疗前，查肝功能正常，瑞舒伐他汀钙强化治疗5d后， ALT指标出现明显升高（大于3倍正常上限值）， 该患者既往体质良好，无大量饮酒史及肝病史，且根据入院后的相关检查，可以排除乙醇性肝病、胆道梗阻、肝炎病毒及其他病毒感染及肝豆状核病引起的肝损害，考虑为药源性肝损伤。结合患者疾病受益风险，未建议停用瑞舒伐他汀钙片，选择加用保肝药物治疗后，次日复查ALT有下降趋势。出院后建议患者停用护肝药物1周后，门诊再次复查肝功能是否正常。
本例患者治疗用药相对简单，阿司匹林虽在肝脏代谢，有肝功能损害的不良反应，但这种损害不是急性的，一般发生在用药后的几个月;且与剂量大小相关，尤其是剂量过大使得血药浓度达到250ug/ml时易发生，此次为预防用药，给药量仅为100mg po qd，达不到产生肝损伤的血药浓度。替格瑞洛为PCY2C19， 其见诸报道的不良反应中，肝功能异常归为非常罕见组（即发生率为1/10000），其他药物使用当中提到肝损伤都较罕见，且当我们发现有药物引起转氨酶升高发生的可能性时，加用双环醇保肝降酶治疗，患者出院半月后复查肝功能，血清转氨酶下降至正常，肝功能恢复正常。低分子肝素钙是由常规肝素裂解后产生的多聚体分子片段，皮下注射有更好的生物利用度，其血浆半衰期是普通肝素2-4倍，主要是通过中阻断凝血因子Xa的活性而产生凝血效应，与普通肝素相比，有与血浆蛋白和内皮细胞结合减少、清除呈剂量依赖性并且半衰期更长、每日1-2次皮下注射就可获得抗凝效果等优点，而且使用方便，无需监测APTT，较少发生普通肝素诱导下的血小板减少性紫癜。有较多文献实验指出：在治疗基础上加用低分子肝素钙、他汀类药物治疗急性冠脉综合征，对临床症状的改善;控制心绞痛发作及改善心电图心肌缺血均有显著疗效，且方法简单、疗效满意，使用方便、安全[4]。曲美他嗪胶囊属于抗心绞痛药物，通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠钾流的正常转运，维持细胞内环境的稳定。该药物有良好的阻止弥散性，蛋白结合率低，主要通过尿液清除，主要以原形清除，不良反应较少，罕见有胃肠道不适的现象，故不考虑该药会引起转氨酶的升高。综上所述，我们考虑此次药源性肝损伤为瑞舒伐他汀片所致。
4总结和体会
综上所述，考虑瑞舒伐他汀钙可致转氨酶升高。临床上给予患者瑞舒伐他汀钙治疗时，根据病情实施个体化给药，减少药物滥用，应结合患者具体情况个体化给药，密切关注患者不良反应症状，为了避免不良反应症状被疾病掩盖或忽视，建议服药期间密切关注患者是否出现肌肉酸痛、无力或痉挛等不适症状，定期监测肝功能及肌酸激酶，及时发现可能存在的问题和尽早对症治疗，尤其是当患者肝肾功能不全时，我们更应谨慎、合理、安全用药，减少药物不良反应的发生为患者提供更为贴心的服务。
参考文献：
[1]他汀类药物安全性评价专家共识[J].中华血管病杂志.2014（11）.890-894.
[2]文斌，丁字杉，庞莉莉等.瑞舒伐他汀钙致急性肝功能损害1例.药物流行病学杂志，2013.22：339—340.
[3]邓华，雷招宝.他汀类药物引起的肝损害.药物不良反应杂志.2012，14，2：88-92.
[4]陈健.低分子肝素钙、辛伐他汀治疗急性冠脉综合征.内蒙古中医药.2013，18：14-15.