论文部分内容阅读
[摘要] 目的 观察姜黄素衍生物FM0807对佐剂性类风湿性关节炎模型大鼠的疗效。 方法 取雄性SD大鼠，用弗氏完全佐剂诱导制作类风湿性关节炎大鼠模型，随机分为正常对照组、模型组对照组、雷公藤组、姜黄素衍生物FM0807低、中、高剂量组，观察关节炎症指标及血清中TNF-α、IL-1、IL-6的水平。 结果 姜黄素衍生物FM0807各组能降低血清中TNF-α、IL-1、IL-6的水平，中、高剂量组能有效降低关节炎症指标，呈剂量依赖关系。 结论 姜黄素衍生物FM0807对佐剂性类风湿性关节炎大鼠有较好疗效。
[关键词] 类风湿性关节炎；姜黄素；姜黄素衍生物；大鼠模型
[中图分类号] R285.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）11-0020-03
[Abstract] Objective To observe the effect of curcumin derivative FM0807 on rheumatoid arthritis model in rats. Methods Male SD rats with freund’s complete adjuvant induced model of rheumatoid arthritis， were selected and randomly divided into six groups： normal control group， model control group， tripterygium glycoside group， curcumin derivative FM0807 low， medium and high dose group， joint inflammation and the serum levels of TNF-α， IL-1， IL-6 were compared. Results Curcumin derivative FM0807 groups reduced the serum levels of TNF-α， IL-1， IL-6， medium and high dose group effectively reduced joint inflammation in a dose-dependent manner. Conclusion Curcumin derivatives FM0807 has good curative effect on adjuvants rheumatoid arthritis rats.
[Key words] Rheumatoid arthritis； Curcumin； Curcumin derivatives； Rat modals
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性关节滑膜炎性疾病为主要表现的全身自身免疫性疾病[1]，疾病主要特征为侵蚀关节及周围组织并导致骨质破坏，最终导致骨关节畸形、功能丧失并影响患者生活质量[2]，目前全球发病率达0.8%，在我国的发病率为0.32%～0.36%[3]。姜黄素具有抗炎、抗氧化、清除氧自由基等多方面药理作用，姜黄素衍生物FM0807克服了水溶性差、生物利用度低的缺点。本研究以佐剂性类风湿性关节炎模型大鼠为研究对象，研究姜黄素衍生物FM0807对模型大鼠的疗效，为RA的治疗探索新的思路。现报道如下。
1 材料与方法
1.1 动物来源
清洁级SD大鼠（雄性）48只，体重150～180 g，福建医科大学实验动物中心提供，许可证编号SCXK（闽）2004-0002。
1.2 药品、试剂及仪器
弗氏完全佐剂（美国Sigma，货号F-5881），大鼠肿瘤坏死因子α（TNF-α）ELISA试剂盒（美国Scien Cell，货号EK-0526），大鼠白介素6（IL-6） ELISA试剂盒（美国 Scien Cell，货号EK-0412），大鼠白介素1（IL-1）ELISA试剂盒（美国Scien Cell，货号EK-0390），足趾容积测定仪（济南益延科技发展有限公司，型号YLS-7C），姜黄素衍生物FM0807及雷公藤内酯醇（福建医科大学临床药理研究所提供，纯度>99%）。
1.3 分组与建模
SD大鼠随机分为正常对照组、模型对照组、雷公藤（TPL）组、姜黄素衍生物FM0807低、中、高剂量组（50、100、200 mg/kg）6组，每组8只。除正常对照组外，其余各组于右后足跖皮内注射弗氏完全佐剂0.1 mL/只致炎，正常对照组注射等量生理盐水作致炎物质。造模当天为0 d。
1.4 给药方法
模型对照组、TPL组、FM0807低、中、高剂量组于造模后第1天至第21天期间，每日给药，TPL组给予TPL 20 μg/kg腹腔注射，每日1次，连续21 d；FM0807低、中、高剂量组分别给予FM0807 50 mg/kg、100 mg/kg、200 mg/kg灌胃，每日1次，正常对照组、模型对照组给予生理盐水灌胃，每日1次。
1.5 标本采集与检测
1.5.1 大鼠足趾肿胀度测量 第1天至第21天期间，每周应用足趾容积测定仪测定各组动物致炎足的体积1次，每足测3次，取平均值。
1.5.2 关节炎指数（AI）的计算 全身病变按5级评分法评价，无红肿为0分；小趾关节红肿为1分；趾关节和足跖肿胀为2分；踝关节以下的足爪肿胀为3分；包括踝关节在内的全部足爪肿胀为4分。把各个关节的积分累计起来，即为每只大鼠的AI。
1.5.3 检测血清中TNF-α、IL-1、IL-6的水平 深麻大鼠后，取血，按照ELISA试剂盒操作，检测血清中TNF-α、IL-1、IL-6的水平。 1.6 统计学方法
统计学处理均采用SPSS14.0软件包进行数据统计分析。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验及方差分析，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 各组大鼠足趾容积及关节炎指数比较
与正常对照组相比，模型对照组大鼠左足足趾容积、关节炎指数（AI）不同时间点均高于正常对照组，差异有统计学意义（t=2.342、2.533、2.164、2.872、3.237、2.523，P<0.01）；与模型对照组相比，TPL组和姜黄素衍生物FM0807低剂量组大鼠左足足趾容积、关节炎指数（AI）差异无统计学意义，但姜黄素衍生物FM0807中、高剂量组大鼠足趾容积、关节炎指数（AI）与模型对照组比较均明显下降，差异有统计学意义（t=2.353、2.236、2.453、2.316、2.753、2.386、2.314、2.386、2.643、2.597、2.873、2.349，P<0.05），其中高剂量组疗效更显著（P<0.01）。见表1。
2.2 各实验组大鼠血清TNF-α、IL-1、IL-6水平比较
与正常对照组相比，模型对照组血清 TNF-α、IL-1及IL-6水平均明显上升，差异有统计学意义（t=27.342、37.342、31.536，P<0.01）；与模型对照组相比，TPL组和姜黄素衍生物FM0807各剂量组血清 TNF-α、IL-1 及 IL-6水平均明显下降，差异有统计学意义（t=23.644、27.833、26.753、21.673、32.643、36.231、31.324、32.536、22.642、30.563、21.326、23.649，P<0.01）。见表2。
3讨论
类风湿关节炎（RA）的病因学目前尚未完全清楚，RA病理特征主要表现为滑膜细胞异常增殖及纤维化、血翳形成、骨和软骨损害，RA患者的炎性细胞浸润异常活跃，被公认为RA炎症和关节损伤的重要原因， 其中TNF-α、IL-1 及 IL-6水平均显著升高与RA的病理过程密切相关。上述促炎症细胞因子主要由内源性免疫细胞和Th1细胞分泌，TNF-α属于TNF超家族，是RA 的重要促炎症细胞因子，主要来自于单核-巨噬细胞、NK细胞以及激活的T淋巴细胞，在炎症反应中起重要的免疫调节作用，RA发病与TNF-α的过度表达有关。IL-1是一种促炎症细胞因子，是炎症、组织损伤及免疫反应的主要介质之一，能抑制糖蛋白的合成，增加糖蛋白降解，促进软骨细胞分泌纤维蛋白溶酶原激活剂，加速胶原的分解代谢，在介导骨关节炎和RA的软骨破坏方面发挥重要作用[4]。IL-6也是RA重要的炎性细胞因子，在RA发病中发挥关键性作用。以动物模型为基础是当前研究RA的重要手段之一，动物模型的建立在研究中的作用越来越受到重视，大鼠佐剂性关节炎是研究RA的常用动物模型，因其病理学改变与人类的类风湿性关节炎极其相似[5]，已广泛应用于探索RA治疗药物和方法的研究。实验中使用的对照药物雷公藤具有免疫抑制和消炎、镇痛的双重作用，临床上多用来治疗关节炎症，现已广泛用于RA的治疗之中，并经众多临床开放性试验证实，其疗效已获广泛认可。一直以来，植物来源的药物很受研究者重视。姜黄素（Curcumin，Cur）是姜科植物姜黄（Curcuma Longa L.）的有效成分，是从中提取的酚性色素，已广泛用作食品添加剂和染料，毒性很低，具较好抗炎作用，受到药理研究推崇，近些年研究发现，姜黄素能够有效地阻断RA患者FLS细胞IL-6表达，减轻滑膜炎性反应[6]，但临床试验发现口服姜黄素的生物利用度相对较低，影响了药物的临床推广与应用。福建医科大学新药研究所在姜黄素基础上又合成了一系列姜黄素衍生物，其中包括FM0807，前期研究发现它的亲脂性、药理活性及稳定性均高于其母体化合物姜黄素，具有较好的发展前景。姜黄素衍生物FM0807对二甲苯致小鼠耳廓肿胀、角叉菜胶致小鼠足跖肿胀、棉球植入法诱发慢性肉芽肿均有明显的抑制作用，对急性、亚急性和慢性炎症均具有抗炎作用[7，8]，且毒副作用较小[9-15]。
本研究通过建立佐剂性类风湿性关节炎大鼠模型，从正常对照组与模型对照组对比资料观察，模型对照组大鼠左足足趾容积及关节炎指数及血清TNF-α、IL-1、IL-6的水平明显高于正常对照组，说明类风湿性关节炎大鼠模型建立成功，研究中应用低、中、高不同剂量姜黄素衍生物FM0807与雷公藤进行对照研究，结果显示姜黄素衍生物FM0807中、高剂量组对大鼠足趾容积、关节炎指数（AI）均有明显改善，效果超过雷公藤组，有显著性差异（P<0.01）。对血清炎症指标对照显示不同剂量姜黄素衍生物FM0807均能明显抑制炎症反应，血清TNF-α、IL-1及IL-6数值明显低于模型对照组，有显著性差异（P<0.01）。本实验发现FM0807能不同程度地降低模型大鼠关节软骨炎症反应及血清中促炎细胞因子TNF-α、IL-1和IL-6的表达水平，其中以中、高剂量组疗效较好。研究结果显示，姜黄素衍生物FM0807对佐剂性类风湿性关节炎大鼠具有较好的治疗作用，抗炎效果随FM0807浓度增大而提高，呈一定剂量依赖关系。该研究为RA的临床药物开发与应用提供了一种新的选择，通过研究，有望将FM0807开发成为毒副作用小的治疗RA的药物，对于需要长期药物控制的RA患者而言有重要的意义。
[参考文献]
[1] Grover HS，Gaba N，Gupta A，et al. Rheumatoid arthritis： A review and dental care considerations[J]. Nepal Med Coll J，2011，13（2）： 74-76.
[2] Jeong EH，Jang MH，Yong HB，et al. Anti-inflammatory and anti-nociceptive effect of Betula platyphylla var. japonica in human interleukin-1β-stimulated fibroblast-like synoviocytes and in experimental animalmodels[J]. Journal of Ethnopharmacology，2011，135（1）：126-134. [3] 中华医学会风湿病学分会. 类风湿性关节炎诊治指南（草案）[J]. 中华风湿病学杂志，2003，7（4）：145.
[4] Buhrmann C，Shayan P，Aggarwal BB，et al. Evidence that TNF beta（lymphotoxin alpha） can activate the inflammatory environmentin human chondrocytes[J]. Arthritis Res Ther，2013，15（6）：202.
[5] 袁静，唐照亮，宋小鸽，等. 艾灸对大鼠佐剂性关节炎影响的形态学观察[J]. 针刺研究，1997，22（3）：179.
[6] Kloesch B，Becker T，Dietersdorfer E，et al. Anti-inflammatory and apoptotic effects of the polyphenol curcumin on human fibroblast-like synoviocytes[J]. Int Immunopharmacol，2013，15（2）：400-405.
[7] 温彩霞，郑婷婷，许建华. 姜黄素衍生物FM02的溶解度、抗抑郁和抗炎作用[J]. 福建医科大学学报，2006，140（4）：341-343.
[8] 刘红艳，王海燕，叶松，等. 姜黄素药理作用及其机制研究进展[J]. 中国现代医学杂志，2012，22（6）：48-50.
[9] 叶丽香，王蜀平，余丽莉，等. 姜黄素衍生物FM0807体内抗炎作用研究[J]. 海峡药学，2010，22（5）：55-57.
[10] 曾晓会，陈玉兴，赵自明，等. 姜黄素微囊在大鼠体内的药代动力学研究[J]. 中国实验方剂学杂志，2010，16 （2）：107-110.
[11] 雷军荣，秦军，张晶，等. 姜黄素对大鼠缺血性脑损伤炎症反应和血脑屏障通透性的影响[J]. 中国药理学通报，2010，26（1）：120-123.
[12] 许东晖，王胜，金晶，等. 姜黄素的药理作用研究进展[J].中草药，2005，36（11）：1737-1739.
[13] Strimpakos AS，Sharama RA. Curcumin：Preventive and therapeutic properties in laboratory studies and clinical trails[J]. Antioxid Redox Signal，2008，10（3）：511-545.
[14] Sandur SK，Ichikawa H，Pandey MK，et al. Role of prooxidants and anti oxidant s in the an ti-inf lam matory and apoptotic effects of curcumin（diferul oylmethane）[J]. Free Rad Biol Med，2007，43（4）：568-580.
[15] 赵承光，梁广，邵丽丽，等. 姜黄素类化合物抗炎和细胞保护作用的构效关系研究进展[J]. 中草药，2008，39（4）：619-622.
（收稿日期：2016-01-29）
[关键词] 类风湿性关节炎；姜黄素；姜黄素衍生物；大鼠模型
[中图分类号] R285.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）11-0020-03
[Abstract] Objective To observe the effect of curcumin derivative FM0807 on rheumatoid arthritis model in rats. Methods Male SD rats with freund’s complete adjuvant induced model of rheumatoid arthritis， were selected and randomly divided into six groups： normal control group， model control group， tripterygium glycoside group， curcumin derivative FM0807 low， medium and high dose group， joint inflammation and the serum levels of TNF-α， IL-1， IL-6 were compared. Results Curcumin derivative FM0807 groups reduced the serum levels of TNF-α， IL-1， IL-6， medium and high dose group effectively reduced joint inflammation in a dose-dependent manner. Conclusion Curcumin derivatives FM0807 has good curative effect on adjuvants rheumatoid arthritis rats.
[Key words] Rheumatoid arthritis； Curcumin； Curcumin derivatives； Rat modals
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性关节滑膜炎性疾病为主要表现的全身自身免疫性疾病[1]，疾病主要特征为侵蚀关节及周围组织并导致骨质破坏，最终导致骨关节畸形、功能丧失并影响患者生活质量[2]，目前全球发病率达0.8%，在我国的发病率为0.32%～0.36%[3]。姜黄素具有抗炎、抗氧化、清除氧自由基等多方面药理作用，姜黄素衍生物FM0807克服了水溶性差、生物利用度低的缺点。本研究以佐剂性类风湿性关节炎模型大鼠为研究对象，研究姜黄素衍生物FM0807对模型大鼠的疗效，为RA的治疗探索新的思路。现报道如下。
1 材料与方法
1.1 动物来源
清洁级SD大鼠（雄性）48只，体重150～180 g，福建医科大学实验动物中心提供，许可证编号SCXK（闽）2004-0002。
1.2 药品、试剂及仪器
弗氏完全佐剂（美国Sigma，货号F-5881），大鼠肿瘤坏死因子α（TNF-α）ELISA试剂盒（美国Scien Cell，货号EK-0526），大鼠白介素6（IL-6） ELISA试剂盒（美国 Scien Cell，货号EK-0412），大鼠白介素1（IL-1）ELISA试剂盒（美国Scien Cell，货号EK-0390），足趾容积测定仪（济南益延科技发展有限公司，型号YLS-7C），姜黄素衍生物FM0807及雷公藤内酯醇（福建医科大学临床药理研究所提供，纯度>99%）。
1.3 分组与建模
SD大鼠随机分为正常对照组、模型对照组、雷公藤（TPL）组、姜黄素衍生物FM0807低、中、高剂量组（50、100、200 mg/kg）6组，每组8只。除正常对照组外，其余各组于右后足跖皮内注射弗氏完全佐剂0.1 mL/只致炎，正常对照组注射等量生理盐水作致炎物质。造模当天为0 d。
1.4 给药方法
模型对照组、TPL组、FM0807低、中、高剂量组于造模后第1天至第21天期间，每日给药，TPL组给予TPL 20 μg/kg腹腔注射，每日1次，连续21 d；FM0807低、中、高剂量组分别给予FM0807 50 mg/kg、100 mg/kg、200 mg/kg灌胃，每日1次，正常对照组、模型对照组给予生理盐水灌胃，每日1次。
1.5 标本采集与检测
1.5.1 大鼠足趾肿胀度测量 第1天至第21天期间，每周应用足趾容积测定仪测定各组动物致炎足的体积1次，每足测3次，取平均值。
1.5.2 关节炎指数（AI）的计算 全身病变按5级评分法评价，无红肿为0分；小趾关节红肿为1分；趾关节和足跖肿胀为2分；踝关节以下的足爪肿胀为3分；包括踝关节在内的全部足爪肿胀为4分。把各个关节的积分累计起来，即为每只大鼠的AI。
1.5.3 检测血清中TNF-α、IL-1、IL-6的水平 深麻大鼠后，取血，按照ELISA试剂盒操作，检测血清中TNF-α、IL-1、IL-6的水平。 1.6 统计学方法
统计学处理均采用SPSS14.0软件包进行数据统计分析。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验及方差分析，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 各组大鼠足趾容积及关节炎指数比较
与正常对照组相比，模型对照组大鼠左足足趾容积、关节炎指数（AI）不同时间点均高于正常对照组，差异有统计学意义（t=2.342、2.533、2.164、2.872、3.237、2.523，P<0.01）；与模型对照组相比，TPL组和姜黄素衍生物FM0807低剂量组大鼠左足足趾容积、关节炎指数（AI）差异无统计学意义，但姜黄素衍生物FM0807中、高剂量组大鼠足趾容积、关节炎指数（AI）与模型对照组比较均明显下降，差异有统计学意义（t=2.353、2.236、2.453、2.316、2.753、2.386、2.314、2.386、2.643、2.597、2.873、2.349，P<0.05），其中高剂量组疗效更显著（P<0.01）。见表1。
2.2 各实验组大鼠血清TNF-α、IL-1、IL-6水平比较
与正常对照组相比，模型对照组血清 TNF-α、IL-1及IL-6水平均明显上升，差异有统计学意义（t=27.342、37.342、31.536，P<0.01）；与模型对照组相比，TPL组和姜黄素衍生物FM0807各剂量组血清 TNF-α、IL-1 及 IL-6水平均明显下降，差异有统计学意义（t=23.644、27.833、26.753、21.673、32.643、36.231、31.324、32.536、22.642、30.563、21.326、23.649，P<0.01）。见表2。
3讨论
类风湿关节炎（RA）的病因学目前尚未完全清楚，RA病理特征主要表现为滑膜细胞异常增殖及纤维化、血翳形成、骨和软骨损害，RA患者的炎性细胞浸润异常活跃，被公认为RA炎症和关节损伤的重要原因， 其中TNF-α、IL-1 及 IL-6水平均显著升高与RA的病理过程密切相关。上述促炎症细胞因子主要由内源性免疫细胞和Th1细胞分泌，TNF-α属于TNF超家族，是RA 的重要促炎症细胞因子，主要来自于单核-巨噬细胞、NK细胞以及激活的T淋巴细胞，在炎症反应中起重要的免疫调节作用，RA发病与TNF-α的过度表达有关。IL-1是一种促炎症细胞因子，是炎症、组织损伤及免疫反应的主要介质之一，能抑制糖蛋白的合成，增加糖蛋白降解，促进软骨细胞分泌纤维蛋白溶酶原激活剂，加速胶原的分解代谢，在介导骨关节炎和RA的软骨破坏方面发挥重要作用[4]。IL-6也是RA重要的炎性细胞因子，在RA发病中发挥关键性作用。以动物模型为基础是当前研究RA的重要手段之一，动物模型的建立在研究中的作用越来越受到重视，大鼠佐剂性关节炎是研究RA的常用动物模型，因其病理学改变与人类的类风湿性关节炎极其相似[5]，已广泛应用于探索RA治疗药物和方法的研究。实验中使用的对照药物雷公藤具有免疫抑制和消炎、镇痛的双重作用，临床上多用来治疗关节炎症，现已广泛用于RA的治疗之中，并经众多临床开放性试验证实，其疗效已获广泛认可。一直以来，植物来源的药物很受研究者重视。姜黄素（Curcumin，Cur）是姜科植物姜黄（Curcuma Longa L.）的有效成分，是从中提取的酚性色素，已广泛用作食品添加剂和染料，毒性很低，具较好抗炎作用，受到药理研究推崇，近些年研究发现，姜黄素能够有效地阻断RA患者FLS细胞IL-6表达，减轻滑膜炎性反应[6]，但临床试验发现口服姜黄素的生物利用度相对较低，影响了药物的临床推广与应用。福建医科大学新药研究所在姜黄素基础上又合成了一系列姜黄素衍生物，其中包括FM0807，前期研究发现它的亲脂性、药理活性及稳定性均高于其母体化合物姜黄素，具有较好的发展前景。姜黄素衍生物FM0807对二甲苯致小鼠耳廓肿胀、角叉菜胶致小鼠足跖肿胀、棉球植入法诱发慢性肉芽肿均有明显的抑制作用，对急性、亚急性和慢性炎症均具有抗炎作用[7，8]，且毒副作用较小[9-15]。
本研究通过建立佐剂性类风湿性关节炎大鼠模型，从正常对照组与模型对照组对比资料观察，模型对照组大鼠左足足趾容积及关节炎指数及血清TNF-α、IL-1、IL-6的水平明显高于正常对照组，说明类风湿性关节炎大鼠模型建立成功，研究中应用低、中、高不同剂量姜黄素衍生物FM0807与雷公藤进行对照研究，结果显示姜黄素衍生物FM0807中、高剂量组对大鼠足趾容积、关节炎指数（AI）均有明显改善，效果超过雷公藤组，有显著性差异（P<0.01）。对血清炎症指标对照显示不同剂量姜黄素衍生物FM0807均能明显抑制炎症反应，血清TNF-α、IL-1及IL-6数值明显低于模型对照组，有显著性差异（P<0.01）。本实验发现FM0807能不同程度地降低模型大鼠关节软骨炎症反应及血清中促炎细胞因子TNF-α、IL-1和IL-6的表达水平，其中以中、高剂量组疗效较好。研究结果显示，姜黄素衍生物FM0807对佐剂性类风湿性关节炎大鼠具有较好的治疗作用，抗炎效果随FM0807浓度增大而提高，呈一定剂量依赖关系。该研究为RA的临床药物开发与应用提供了一种新的选择，通过研究，有望将FM0807开发成为毒副作用小的治疗RA的药物，对于需要长期药物控制的RA患者而言有重要的意义。
[参考文献]
[1] Grover HS，Gaba N，Gupta A，et al. Rheumatoid arthritis： A review and dental care considerations[J]. Nepal Med Coll J，2011，13（2）： 74-76.
[2] Jeong EH，Jang MH，Yong HB，et al. Anti-inflammatory and anti-nociceptive effect of Betula platyphylla var. japonica in human interleukin-1β-stimulated fibroblast-like synoviocytes and in experimental animalmodels[J]. Journal of Ethnopharmacology，2011，135（1）：126-134. [3] 中华医学会风湿病学分会. 类风湿性关节炎诊治指南（草案）[J]. 中华风湿病学杂志，2003，7（4）：145.
[4] Buhrmann C，Shayan P，Aggarwal BB，et al. Evidence that TNF beta（lymphotoxin alpha） can activate the inflammatory environmentin human chondrocytes[J]. Arthritis Res Ther，2013，15（6）：202.
[5] 袁静，唐照亮，宋小鸽，等. 艾灸对大鼠佐剂性关节炎影响的形态学观察[J]. 针刺研究，1997，22（3）：179.
[6] Kloesch B，Becker T，Dietersdorfer E，et al. Anti-inflammatory and apoptotic effects of the polyphenol curcumin on human fibroblast-like synoviocytes[J]. Int Immunopharmacol，2013，15（2）：400-405.
[7] 温彩霞，郑婷婷，许建华. 姜黄素衍生物FM02的溶解度、抗抑郁和抗炎作用[J]. 福建医科大学学报，2006，140（4）：341-343.
[8] 刘红艳，王海燕，叶松，等. 姜黄素药理作用及其机制研究进展[J]. 中国现代医学杂志，2012，22（6）：48-50.
[9] 叶丽香，王蜀平，余丽莉，等. 姜黄素衍生物FM0807体内抗炎作用研究[J]. 海峡药学，2010，22（5）：55-57.
[10] 曾晓会，陈玉兴，赵自明，等. 姜黄素微囊在大鼠体内的药代动力学研究[J]. 中国实验方剂学杂志，2010，16 （2）：107-110.
[11] 雷军荣，秦军，张晶，等. 姜黄素对大鼠缺血性脑损伤炎症反应和血脑屏障通透性的影响[J]. 中国药理学通报，2010，26（1）：120-123.
[12] 许东晖，王胜，金晶，等. 姜黄素的药理作用研究进展[J].中草药，2005，36（11）：1737-1739.
[13] Strimpakos AS，Sharama RA. Curcumin：Preventive and therapeutic properties in laboratory studies and clinical trails[J]. Antioxid Redox Signal，2008，10（3）：511-545.
[14] Sandur SK，Ichikawa H，Pandey MK，et al. Role of prooxidants and anti oxidant s in the an ti-inf lam matory and apoptotic effects of curcumin（diferul oylmethane）[J]. Free Rad Biol Med，2007，43（4）：568-580.
[15] 赵承光，梁广，邵丽丽，等. 姜黄素类化合物抗炎和细胞保护作用的构效关系研究进展[J]. 中草药，2008，39（4）：619-622.
（收稿日期：2016-01-29）