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【摘 要】目的：回顾性分析食管癌放疗后复发患者，行再程放疗的疗效和安全性。方法：回顾性分析本中心2009年01月至2018年06月期间，食管癌放疗后出现局部复发患者中，行再程放疗的部分患者，分析其疗效，生存期及不良反应。结果：共纳入42例患者，其中完全缓解3例（7.1%），部分缓解21例（50%），无缓解18例（42.9%），总有效率57.1%，1、2、3年生存率分别为40.5%、14.3%、4.8%。总生存时间2～56个月，中位生存时间8个月，3～4级副反应发生率低。结论：对于放疗后局部复发的食管癌患者，再程调强放疗疗效可，副反应可耐受。
【关键词】食管癌;局部复发;再程放疗
食管癌是国人常见的消化系统肿瘤之一，已严重影响国人健康，常见治疗方式有手术、放疗、化疗、内镜治疗、免疫治疗、最佳支持治疗等，因初期症状不明显，发现时多为中晚期，多已失去手术机会，或体质差无法耐受手术，亦或手术难度大不宜手术，放射治疗已成为不能手术食管癌最常用、最有效的治疗方法。而随着三维适形放疗（Three-dimensional Conformal Radiotherapy，3DCRT）和调强适形放疗（intensity-modulated radiotherapy ，IMRT）技术进步，食管癌放疗的生存率已有明显提高。
不能手术食管癌多行根治性放疗，放疗后常见局部复发，野内复发率约为65%[1]，复发部位多在原发病灶区域。对于放疗后的局部复发患者，可考虑行挽救性手术，但能手术者少之又少，故而食管癌放疗后局部复发的治疗一直是临床较为棘手的问题，部分患者或可考虑行再程放疗。本文回顾了安徽医科大学第二附属医院肿瘤科自2009年01月至2018年06月期间，食管癌根治性放疗后，出现局部复发，并行再程调强放疗的部分患者，分析其疗效及安全性。
1 材料与方法
1.1纳入标准 初诊胃镜病理诊断为食管癌，未行手术治疗，行根治性放疗，是否合并化疗不限;经胃镜病理或影像学诊断为局部复发;局部复发后未行挽救性手术，行二程 IMRT治疗，期间合并化疗或其他药物治疗不限。
1.2排除标准 有其他严重心肺基础疾病者;经食道造影或CT提示有食道穿孔或穿孔前征象者;首程放疗半年内复发者;KPS<70分者;放疗未如期完成者。
1.3治疗方法 确诊局部复发后，行再程IMRT，靶区勾画：结合食道造影及影像学所示肿瘤范围、解剖结构及既往放疗剂量，按照食管癌靶区勾画原则个体化勾画靶区。处方剂量：95% PTV 40～60 Gy/2 Gy/20～30 f。放疗期间可同步或序贯化疗，化疗方案、疗程根据既往治疗、身体状况适当调整，部分年老体弱患者可单纯放疗。放疗期间如有并发症，可予适当对症处理。
1.4疗效评价 以食管钡餐结合CT所示食管管壁厚度为标准[2]评估放疗疗效。将疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无缓解或疾病进展（NR）。有效率（RR）为CR及PR之和所占比例。总生存时间（OS）为从局部复发到患者死亡或末次随访时间的生存期，1年、2年、3年的生存率根据生存时间计算。
1.5不良反应评价 参考美国国家癌症研究所（NCI）常见不良反应事件评价标准第4版（CTCAE 4.0）、美国肿瘤放射治疗协会（RTOG）分级标准进行分级。
1.6随访 再程IMRT放疗结束后1个月左右，复查食道造影及胸腹盆CT、血液学指标等，评估疗效及副反应，半年内每1～2月随访1次，随后每3～6月随访1次。随访至患者死亡或末次随访时间2019年06月30日。
1.8统计学方法 应用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析处理，生存率依据总生存时间计算。
2 結果
2.1基本资料
2009年01月至2018年06月期间，安徽医科大学第二附属医院肿瘤科共有符合研究要求患者42例。基本资料分布见表1。2.1疗效分析 患者疗效分布，其中CR 3例（7.1%），PR 21例（50%），总体有效率RR 24例（57.1%），NR 18例（42.9%）。总生存时间OS为2～56个月，中位生存时间OS为8个月。1年、2年、3年生存率分别为40.5%、14.3%、4.8%。生存曲线见图1。
不良反应 所有患者中3～4胃肠道反应、骨髓抑制、放射性食管炎、放射性肺炎的发生比例分别为9/42（21.4%）、7/42（16.7%）、10/42（23.8%）、8/42（19.0%）、，食管气管瘘发生共4例，占9.5%，3级放射性心包炎1例，大出血死亡患者1例，余未见明显不良反应。
死因分析 至随访结束时共死亡38例患者，1例死于大出血，2例死于食管气管瘘，6例死于严重肺部感染，余死因多为肿瘤进展，晚期恶病质。
3 讨论
放射治疗为不能手术食管癌最常见治疗方案，根治性放化疗后，约65%的患者会出现照射野内复发[1]，复发部位多在原发病灶区域，复发模式及患者一般状况均会影响后续治疗方案选择。
NCCN指南、国内食管癌诊疗指南[3]均建议挽救性手术治疗，可多数患者首诊时已经失去了手术机会，且放疗后患者的手术风险也相对提高，而放疗后复发最终能接受手术的患者比例实际极少。安德森肿瘤中心报道的在184例治疗失败的根治性放化疗者中仅有23例进行了挽救性手术[4]。Markar等对挽救手术者进行的meta分析[5]，手术死亡率9.5%，术后吻合口瘘约24.0%，肺并发症约29.8%。国内报道的复发后挽救手术[6]1、3、5 年生存率分别为 70%、45%、40%。
临床上常见的放疗后复发食管癌患者多为病情较晚且一般状况差，很多并不能耐受大部分治疗手段，而复发后行最佳支持治疗可缓解症状，但中位生存时间仅为6个月[7]。 再程放疗目前报道结果不一，总体疗效较首程放疗差，3DCRT和IMRT是目前食管癌标准放疗方式，疗效值得关注。有报道食管癌再程3DCRT的有效率约80%[8]，而1年生存率约40%～60%，2年生存率约12%～29%[9]。再程IMRT的1年、2年生存率分别为40.0% 和17.8%[10]，也有报道再程IMRT的1年、2年、3年生存率为59.5%、32.4%、21.1%[11]。我中心既往报告[12]的CR率8.1%，PR率54.1%，总有效率62.2%，1年、2年、3年生存率分别45.9%、21.6%、10.8%。
本研究为再程IMRT治疗局部复发食管癌，CR率7.1%，PR率50%，总有效率57.1%，总生存时间为2～56个月，中位生存时间为8个月，1年、2年、3年生存率分别为40.5%、14.3%、4.8%，较其他研究基本相仿，略逊色于挽救性手术，但本研究中总体不良反应较轻，3～4胃肠道反应、骨髓抑制、放射性食管炎、放射性肺炎的发生比例分别为21.4%、16.7%、23.8%、19.0%，较其他[11]研究的不良反应发生率更低，且患者耐受良好。
再程放疗最常见的严重副反应为食管气管瘘，本研究中食管气管瘘发生率为9.5%，而挽救性手术的气管食管瘘发生率可高达24.0%[5]，即使是首程IMRT，其食管气管瘘发生率也近9.4%[13]，再程放疗的严重并发症可以接受，相对安全。
综上所述，食管癌放疗后复发患者，行再程调强放疗疗效可，副反应可耐受，可作为常规治疗选择，为临床提供更多可能性。但本研究采用回顾性分析，入选病例较少，代表性不足，需进一步深入研究。
参考文献
[1]Button MR， Morgan CA， Croydon ES， et al. Study to determine adequate margins in radiotherapy planning for esophageal carcinoma by detailing patterns of recurrence after definitive chemoradiotherapy.[J]. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics， 2009， 73（3）：818-823.
[2]韩春， 任雪姣， 王澜， 等. 钡餐造影结合CT评价食管癌放疗近期疗效效究[J].中华放射肿瘤学杂志， 2013， 22（1）：26-29.
[3]中华人民共和国国家健康委员会.食管癌诊疗规范（2018年版）[EB/OL] . http：//www.nhfpc.gov.cn/zhuz/index.shtml/， 2018-12-07.
[4]Sudo K， Xiao L， Wadhwa R， et al. Importance of Surveillance and Success of Salvage Strategies After Definitive Chemoradiation in Patients With Esophageal Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology， 2014， 32（30）：3400-3405.
[5]Markar S， Gronnier C， Duhamel A， et al. Salvage Surgery After Chemoradiotherapy in the Management of Esophageal Cancer： Is It a Viable Therapeutic Option？[J]. Journal of Clinical Oncology， 2015， 33（33）：3866-3873.
[6]楊增周， 许建功. 食管癌根治性放疗后复发的外科治疗[J]. 中国现代医药杂志， 2015（12）：39-41.
[7]Zhou ZG， Zhen CJ， Bai WW， et al. Salvage radiotherapy in patients with local recurrent esophageal cancer after radical radiochemotherapy[J]. Radiation Oncology， 2015， 10（1）：1-7.
[8]徐文静， 刘德干， 翟晨彤. 放疗后复发食管癌三维适形放疗的临床分析[J]. 中华临床医师杂志， 2015， 9（21）： 29-32.
[9]李瑞卿， 曹亮， 赵快乐. 食管癌根治性放疗后局部复发诊断和再治疗进展[J]. 中华放射肿瘤学杂志， 2016， 25（9）：1020-1024.
[10]何斌， 殷红梅， 崔珍， 等. 食管癌放疗后局部复发45例再程调强放疗分析[J]. 蚌埠医学院学报， 2015， 40（1）：23-25.
[11]彭雷， 卢鑫， 朱兆峰. 食管癌放疗后复发再程调强放疗的临床观察[J]. 现代肿瘤医学， 2014（9）：2115-2117.
[12]陈晨，李超，吴翠娥，等.食管癌放疗后局部复发再程调强放疗的疗效和安全性分析[J].安徽医学，2019，40（4）：96-99.
[13]王大权， 庞青松， 章文成， 等. 食管癌IMRT食管瘘及出血危险因素分析[J]. 中华放射肿瘤学杂志， 2016， 25（11）：1182-1186.
【关键词】食管癌;局部复发;再程放疗
食管癌是国人常见的消化系统肿瘤之一，已严重影响国人健康，常见治疗方式有手术、放疗、化疗、内镜治疗、免疫治疗、最佳支持治疗等，因初期症状不明显，发现时多为中晚期，多已失去手术机会，或体质差无法耐受手术，亦或手术难度大不宜手术，放射治疗已成为不能手术食管癌最常用、最有效的治疗方法。而随着三维适形放疗（Three-dimensional Conformal Radiotherapy，3DCRT）和调强适形放疗（intensity-modulated radiotherapy ，IMRT）技术进步，食管癌放疗的生存率已有明显提高。
不能手术食管癌多行根治性放疗，放疗后常见局部复发，野内复发率约为65%[1]，复发部位多在原发病灶区域。对于放疗后的局部复发患者，可考虑行挽救性手术，但能手术者少之又少，故而食管癌放疗后局部复发的治疗一直是临床较为棘手的问题，部分患者或可考虑行再程放疗。本文回顾了安徽医科大学第二附属医院肿瘤科自2009年01月至2018年06月期间，食管癌根治性放疗后，出现局部复发，并行再程调强放疗的部分患者，分析其疗效及安全性。
1 材料与方法
1.1纳入标准 初诊胃镜病理诊断为食管癌，未行手术治疗，行根治性放疗，是否合并化疗不限;经胃镜病理或影像学诊断为局部复发;局部复发后未行挽救性手术，行二程 IMRT治疗，期间合并化疗或其他药物治疗不限。
1.2排除标准 有其他严重心肺基础疾病者;经食道造影或CT提示有食道穿孔或穿孔前征象者;首程放疗半年内复发者;KPS<70分者;放疗未如期完成者。
1.3治疗方法 确诊局部复发后，行再程IMRT，靶区勾画：结合食道造影及影像学所示肿瘤范围、解剖结构及既往放疗剂量，按照食管癌靶区勾画原则个体化勾画靶区。处方剂量：95% PTV 40～60 Gy/2 Gy/20～30 f。放疗期间可同步或序贯化疗，化疗方案、疗程根据既往治疗、身体状况适当调整，部分年老体弱患者可单纯放疗。放疗期间如有并发症，可予适当对症处理。
1.4疗效评价 以食管钡餐结合CT所示食管管壁厚度为标准[2]评估放疗疗效。将疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无缓解或疾病进展（NR）。有效率（RR）为CR及PR之和所占比例。总生存时间（OS）为从局部复发到患者死亡或末次随访时间的生存期，1年、2年、3年的生存率根据生存时间计算。
1.5不良反应评价 参考美国国家癌症研究所（NCI）常见不良反应事件评价标准第4版（CTCAE 4.0）、美国肿瘤放射治疗协会（RTOG）分级标准进行分级。
1.6随访 再程IMRT放疗结束后1个月左右，复查食道造影及胸腹盆CT、血液学指标等，评估疗效及副反应，半年内每1～2月随访1次，随后每3～6月随访1次。随访至患者死亡或末次随访时间2019年06月30日。
1.8统计学方法 应用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析处理，生存率依据总生存时间计算。
2 結果
2.1基本资料
2009年01月至2018年06月期间，安徽医科大学第二附属医院肿瘤科共有符合研究要求患者42例。基本资料分布见表1。2.1疗效分析 患者疗效分布，其中CR 3例（7.1%），PR 21例（50%），总体有效率RR 24例（57.1%），NR 18例（42.9%）。总生存时间OS为2～56个月，中位生存时间OS为8个月。1年、2年、3年生存率分别为40.5%、14.3%、4.8%。生存曲线见图1。
不良反应 所有患者中3～4胃肠道反应、骨髓抑制、放射性食管炎、放射性肺炎的发生比例分别为9/42（21.4%）、7/42（16.7%）、10/42（23.8%）、8/42（19.0%）、，食管气管瘘发生共4例，占9.5%，3级放射性心包炎1例，大出血死亡患者1例，余未见明显不良反应。
死因分析 至随访结束时共死亡38例患者，1例死于大出血，2例死于食管气管瘘，6例死于严重肺部感染，余死因多为肿瘤进展，晚期恶病质。
3 讨论
放射治疗为不能手术食管癌最常见治疗方案，根治性放化疗后，约65%的患者会出现照射野内复发[1]，复发部位多在原发病灶区域，复发模式及患者一般状况均会影响后续治疗方案选择。
NCCN指南、国内食管癌诊疗指南[3]均建议挽救性手术治疗，可多数患者首诊时已经失去了手术机会，且放疗后患者的手术风险也相对提高，而放疗后复发最终能接受手术的患者比例实际极少。安德森肿瘤中心报道的在184例治疗失败的根治性放化疗者中仅有23例进行了挽救性手术[4]。Markar等对挽救手术者进行的meta分析[5]，手术死亡率9.5%，术后吻合口瘘约24.0%，肺并发症约29.8%。国内报道的复发后挽救手术[6]1、3、5 年生存率分别为 70%、45%、40%。
临床上常见的放疗后复发食管癌患者多为病情较晚且一般状况差，很多并不能耐受大部分治疗手段，而复发后行最佳支持治疗可缓解症状，但中位生存时间仅为6个月[7]。 再程放疗目前报道结果不一，总体疗效较首程放疗差，3DCRT和IMRT是目前食管癌标准放疗方式，疗效值得关注。有报道食管癌再程3DCRT的有效率约80%[8]，而1年生存率约40%～60%，2年生存率约12%～29%[9]。再程IMRT的1年、2年生存率分别为40.0% 和17.8%[10]，也有报道再程IMRT的1年、2年、3年生存率为59.5%、32.4%、21.1%[11]。我中心既往报告[12]的CR率8.1%，PR率54.1%，总有效率62.2%，1年、2年、3年生存率分别45.9%、21.6%、10.8%。
本研究为再程IMRT治疗局部复发食管癌，CR率7.1%，PR率50%，总有效率57.1%，总生存时间为2～56个月，中位生存时间为8个月，1年、2年、3年生存率分别为40.5%、14.3%、4.8%，较其他研究基本相仿，略逊色于挽救性手术，但本研究中总体不良反应较轻，3～4胃肠道反应、骨髓抑制、放射性食管炎、放射性肺炎的发生比例分别为21.4%、16.7%、23.8%、19.0%，较其他[11]研究的不良反应发生率更低，且患者耐受良好。
再程放疗最常见的严重副反应为食管气管瘘，本研究中食管气管瘘发生率为9.5%，而挽救性手术的气管食管瘘发生率可高达24.0%[5]，即使是首程IMRT，其食管气管瘘发生率也近9.4%[13]，再程放疗的严重并发症可以接受，相对安全。
综上所述，食管癌放疗后复发患者，行再程调强放疗疗效可，副反应可耐受，可作为常规治疗选择，为临床提供更多可能性。但本研究采用回顾性分析，入选病例较少，代表性不足，需进一步深入研究。
参考文献
[1]Button MR， Morgan CA， Croydon ES， et al. Study to determine adequate margins in radiotherapy planning for esophageal carcinoma by detailing patterns of recurrence after definitive chemoradiotherapy.[J]. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics， 2009， 73（3）：818-823.
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[4]Sudo K， Xiao L， Wadhwa R， et al. Importance of Surveillance and Success of Salvage Strategies After Definitive Chemoradiation in Patients With Esophageal Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology， 2014， 32（30）：3400-3405.
[5]Markar S， Gronnier C， Duhamel A， et al. Salvage Surgery After Chemoradiotherapy in the Management of Esophageal Cancer： Is It a Viable Therapeutic Option？[J]. Journal of Clinical Oncology， 2015， 33（33）：3866-3873.
[6]楊增周， 许建功. 食管癌根治性放疗后复发的外科治疗[J]. 中国现代医药杂志， 2015（12）：39-41.
[7]Zhou ZG， Zhen CJ， Bai WW， et al. Salvage radiotherapy in patients with local recurrent esophageal cancer after radical radiochemotherapy[J]. Radiation Oncology， 2015， 10（1）：1-7.
[8]徐文静， 刘德干， 翟晨彤. 放疗后复发食管癌三维适形放疗的临床分析[J]. 中华临床医师杂志， 2015， 9（21）： 29-32.
[9]李瑞卿， 曹亮， 赵快乐. 食管癌根治性放疗后局部复发诊断和再治疗进展[J]. 中华放射肿瘤学杂志， 2016， 25（9）：1020-1024.
[10]何斌， 殷红梅， 崔珍， 等. 食管癌放疗后局部复发45例再程调强放疗分析[J]. 蚌埠医学院学报， 2015， 40（1）：23-25.
[11]彭雷， 卢鑫， 朱兆峰. 食管癌放疗后复发再程调强放疗的临床观察[J]. 现代肿瘤医学， 2014（9）：2115-2117.
[12]陈晨，李超，吴翠娥，等.食管癌放疗后局部复发再程调强放疗的疗效和安全性分析[J].安徽医学，2019，40（4）：96-99.
[13]王大权， 庞青松， 章文成， 等. 食管癌IMRT食管瘘及出血危险因素分析[J]. 中华放射肿瘤学杂志， 2016， 25（11）：1182-1186.