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（黑龙江豪运药业有限公司）
摘 要：目的：对头孢唑啉钠的合成工艺进行改进，在提高生产收率、简化操作的同时，确保产品的质量，以让其更具有产业化的优势。方法：以TDA为起始原料，通过提纯手段，让其成为溶剂化物，并且成为合成头孢唑林的原料，之后经过水解析晶，以取得成品。结果：重量收率显著提高，达到92.5%，并且质量符合《中国药典》中的相关标准。结论：这种工艺操作简便，控制容易，成本较低，工业化生产已经可行。
关键词：头孢唑啉钠；合成；工业化
头孢唑啉钠是半合成头孢类抗生素的一种，于上个世纪七十年代被医学相对发达的美国、日本、意大利等国相继生产。头孢唑啉钠虽然是第一代头孢菌素，其价具备价格低廉、性能应用好的优势，所以在临床上的应用仍然是十分广泛的。头孢唑啉钠的另一个名称是先锋V，这个称呼更被人们所熟知，对溶血性链球菌和金葡菌有很好的治疗作用，还有革兰氏阳性菌也是如此。此外，在治疗肺炎球菌方面，它优于除了青霉素外的所有抗生素，在治疗革兰氏阳性菌方面效果拔群，针对克雷白肺炎杆菌也有较好的治疗功效。
头孢唑啉钠是第一代头孢菌素，所以在临床用药上具备耐酶、高效率、低毒性、和药代动力学情况十分理想这些优点，一般被用于治疗心脏、肾脏、肝脏、脾脏、肺部和肌肉这些器官敏感菌感染的情况，在严重感染的时候效果显著。在临床治疗中，头孢唑啉钠对呼吸系统和泌尿系统的感染效果非常好，在外科手术后防感染的应用中，也广泛运用到了头孢唑啉钠。所以从这些用于上看来，对头孢唑啉钠进行合成工艺的改进是有很重大的意义的，本文在基于传统工艺进行改进，希望可以对相关合成工艺的完善起到一定的促成作用，为头孢唑啉钠能够实现合成工艺的发展做出贡献。
1 实验部分
1.1 试剂和仪器
TDA，含量93. 0%（日本进口），其它试剂为工业品。LC-20AT岛津高效液相色譜仪。
1.2 实验过程
1.2.1 TDA溶剂化物的制备于100ml二甲基甲酰胺中加入20gTDA，搅拌10min，慢慢滴加入11.5ml盐酸，30min加完，调温至25～30℃反应60min。过滤，滤饼用40ml丙酮均分2次打浆洗涤，30～35℃真空干燥3～4h，得TDA溶剂化物23.2g，水分≤1.0%。
1.2.2 混合酸酐的制备于180ml二氯甲烷中加入12.5g四氮唑乙酸，降温至-15～-20℃，加入8.2ml三乙胺，搅拌反应30min。降温至-25℃，快速加入特戊酰氯，升温至-5～0℃反应60min。
1.2.3 头孢唑啉钠的合成将1.2.2的混合酸酐料液降温至-10℃，加入1.2.1制备的TDA溶剂化物23.2g，滴加三乙胺15.4ml，30min加完，升温至0～5℃反应2h（HPLC监控）。加纯化水60ml，搅拌20min，分层，有机相用20ml水洗涤，分层。合并水相，加100ml二氯甲烷洗涤，分层（二氯甲烷可回收套用），水相加入0.5g活性炭及3g三氧化二铝，搅拌脱色20min，过滤，调温至5～10℃滴加盐酸至pH2.0～2.5。加入碳酸氢钠3.5g，调温至25～30℃搅拌1h，微孔薄膜过滤，滤液降温至5～10℃，加入60ml丙酮，溶液变混浊，搅拌养晶60min，继续加丙酮300ml，降温至0～5℃搅拌养晶1h。过滤，滤饼用50ml丙酮打浆洗涤，抽干，40℃真空干燥，水分≤2.5%，得头孢唑啉钠19.8g，质量符合2005年版中国药典标准。
2 结果
2.1 TDA溶剂化物的提纯改进
最初使用的TDA未经处理直接加入溶劑参与反应，水解时常出现乳化现象，分层困难，且易造成头孢唑啉钠澄明度不合格，经改进利用溶剂化作用对TDA进行了精制提纯，后续反应稳定，产品质量得到了很大提高。
2.2 混合酸酐制备过程的工艺调整
制备混合酸酐时，原本将四氮唑乙酸、特戊酰氯溶成溶液状态，再合并反应，这样占用反应罐多，操作繁琐且不易控制，后调整反应、加料温度，可将投料二氯甲烷总量减少40%，降低了原料成本，简化了操作，过程条件更易控制。
2.3 缩合反应及其后处理的改进
在缩合反应过程中，利用HPLC监控，确保反应的完全性，减少副产物的产生，在水解处理中加强洗涤脱色除杂，则无需转成酸再处理而直接成钠盐析晶，减少了设备投资。
3 讨论
通过一系列的实验，对头孢唑啉钠的合成工艺进行改良，笔者认为，如果想要把头孢唑啉钠的全部价值都充分发挥出来，那就要仍然要持续合成改良工艺。我们在后续的实验中，向肌肉注射0.5克的头孢唑林钠，其药物在血液的浓度已经有了明显变化，尤其是在用药1小时以后，这个变化达到了最大值，浓度达到了38毫克每升，随后我们对血液里的药物浓度进行继续观察，6小时后浓度依然可以保持在7毫克每升左右。随后静置20分钟，再向静脉注射头孢唑啉钠，剂量依然为0，5克，然后通过观察得知，在血液中，药的浓度达到了118毫克每升，并且由于静脉的特殊性，这一浓度在短期内不会发生过大幅度的变动，可以维持到用药8小时以后。头孢唑啉钠存在着不容易穿过血脑脊液的屏障，因此我们也就没有办法在血脑脊液中对该药物的实际浓度进行测量。但是在一些体液中，例如胸水、包心液和腹水中，头孢唑啉钠都保持着较高的浓度，经过化验得知，浓度变化和血液中的药物浓度变化是一致的。但是在单只浓度这一项，和同一时间的血药浓度相比，前者的变化程度更高。我们又对胎儿和母体进行血药浓度对比，血液浓度大约在七成以上、九成以下，但是在乳汁中药物含量比较低。在正常理想的情况下，头孢唑啉钠和蛋白的结合率大约处在74%-86%，正常人想要对其消除大约需要90-120分钟，老年人所需时间略长，在120分钟以上，肾衰竭患者则会进一步延长时间，可以达到600分钟。而新生儿无法在体内进行代谢头孢唑啉钠，所以一些在肾小球内进行过滤，另一些则会随着尿液排泄出去。在后来的实验中，我们在血液透析者身上发现，血药浓度在进行透析进行6个小时内呈现了下降，所以为了对血药浓度和药效时间进行保证，本药品对腹膜透析者并不适用。
头孢唑林钠对中耳炎、肺炎以及支气管炎的治疗上都起到了非常显著的效果，并且可以通过头孢唑啉钠对上述疾病进行有效预防。但是头孢唑啉钠并不适用于所有疾病，我们在实验中已经得知，中枢神经系统的感染上，头孢唑啉钠收效甚微，也不适合用来治疗梅毒和淋病。
本次对工艺及进行改进的实验通过使用TDA溶剂化物进行提纯，并且实际控制了混合酸酐制备的环节，融合反应的进行也就得到了确保。在结果方面，成品收率比过去提高了百分之五，色泽上趋于黄色，最终含量达到了92.5%，这已经符合了05年所出版的《中国药典》的标准。在实验进行中，溶剂用量比过去减小了，所以投资也就降低了，同时操作简便，这些都带来了生产成本的降低，所以这些都增加了工业化生产的可行性。
参考文献
[1]南京药学院抗菌素研究室，等.唑啉头孢菌素的研制[J].南京药学院学报，1979，（1）：1.
[2]王汝龙，原正平.化工产品手册（第3版）[M].北京：化学工业出版社，1999.
[3]国家药典委员会.中国药典（2005年版）二部[S].北京：化学工业出版社，2005：1.
摘 要：目的：对头孢唑啉钠的合成工艺进行改进，在提高生产收率、简化操作的同时，确保产品的质量，以让其更具有产业化的优势。方法：以TDA为起始原料，通过提纯手段，让其成为溶剂化物，并且成为合成头孢唑林的原料，之后经过水解析晶，以取得成品。结果：重量收率显著提高，达到92.5%，并且质量符合《中国药典》中的相关标准。结论：这种工艺操作简便，控制容易，成本较低，工业化生产已经可行。
关键词：头孢唑啉钠；合成；工业化
头孢唑啉钠是半合成头孢类抗生素的一种，于上个世纪七十年代被医学相对发达的美国、日本、意大利等国相继生产。头孢唑啉钠虽然是第一代头孢菌素，其价具备价格低廉、性能应用好的优势，所以在临床上的应用仍然是十分广泛的。头孢唑啉钠的另一个名称是先锋V，这个称呼更被人们所熟知，对溶血性链球菌和金葡菌有很好的治疗作用，还有革兰氏阳性菌也是如此。此外，在治疗肺炎球菌方面，它优于除了青霉素外的所有抗生素，在治疗革兰氏阳性菌方面效果拔群，针对克雷白肺炎杆菌也有较好的治疗功效。
头孢唑啉钠是第一代头孢菌素，所以在临床用药上具备耐酶、高效率、低毒性、和药代动力学情况十分理想这些优点，一般被用于治疗心脏、肾脏、肝脏、脾脏、肺部和肌肉这些器官敏感菌感染的情况，在严重感染的时候效果显著。在临床治疗中，头孢唑啉钠对呼吸系统和泌尿系统的感染效果非常好，在外科手术后防感染的应用中，也广泛运用到了头孢唑啉钠。所以从这些用于上看来，对头孢唑啉钠进行合成工艺的改进是有很重大的意义的，本文在基于传统工艺进行改进，希望可以对相关合成工艺的完善起到一定的促成作用，为头孢唑啉钠能够实现合成工艺的发展做出贡献。
1 实验部分
1.1 试剂和仪器
TDA，含量93. 0%（日本进口），其它试剂为工业品。LC-20AT岛津高效液相色譜仪。
1.2 实验过程
1.2.1 TDA溶剂化物的制备于100ml二甲基甲酰胺中加入20gTDA，搅拌10min，慢慢滴加入11.5ml盐酸，30min加完，调温至25～30℃反应60min。过滤，滤饼用40ml丙酮均分2次打浆洗涤，30～35℃真空干燥3～4h，得TDA溶剂化物23.2g，水分≤1.0%。
1.2.2 混合酸酐的制备于180ml二氯甲烷中加入12.5g四氮唑乙酸，降温至-15～-20℃，加入8.2ml三乙胺，搅拌反应30min。降温至-25℃，快速加入特戊酰氯，升温至-5～0℃反应60min。
1.2.3 头孢唑啉钠的合成将1.2.2的混合酸酐料液降温至-10℃，加入1.2.1制备的TDA溶剂化物23.2g，滴加三乙胺15.4ml，30min加完，升温至0～5℃反应2h（HPLC监控）。加纯化水60ml，搅拌20min，分层，有机相用20ml水洗涤，分层。合并水相，加100ml二氯甲烷洗涤，分层（二氯甲烷可回收套用），水相加入0.5g活性炭及3g三氧化二铝，搅拌脱色20min，过滤，调温至5～10℃滴加盐酸至pH2.0～2.5。加入碳酸氢钠3.5g，调温至25～30℃搅拌1h，微孔薄膜过滤，滤液降温至5～10℃，加入60ml丙酮，溶液变混浊，搅拌养晶60min，继续加丙酮300ml，降温至0～5℃搅拌养晶1h。过滤，滤饼用50ml丙酮打浆洗涤，抽干，40℃真空干燥，水分≤2.5%，得头孢唑啉钠19.8g，质量符合2005年版中国药典标准。
2 结果
2.1 TDA溶剂化物的提纯改进
最初使用的TDA未经处理直接加入溶劑参与反应，水解时常出现乳化现象，分层困难，且易造成头孢唑啉钠澄明度不合格，经改进利用溶剂化作用对TDA进行了精制提纯，后续反应稳定，产品质量得到了很大提高。
2.2 混合酸酐制备过程的工艺调整
制备混合酸酐时，原本将四氮唑乙酸、特戊酰氯溶成溶液状态，再合并反应，这样占用反应罐多，操作繁琐且不易控制，后调整反应、加料温度，可将投料二氯甲烷总量减少40%，降低了原料成本，简化了操作，过程条件更易控制。
2.3 缩合反应及其后处理的改进
在缩合反应过程中，利用HPLC监控，确保反应的完全性，减少副产物的产生，在水解处理中加强洗涤脱色除杂，则无需转成酸再处理而直接成钠盐析晶，减少了设备投资。
3 讨论
通过一系列的实验，对头孢唑啉钠的合成工艺进行改良，笔者认为，如果想要把头孢唑啉钠的全部价值都充分发挥出来，那就要仍然要持续合成改良工艺。我们在后续的实验中，向肌肉注射0.5克的头孢唑林钠，其药物在血液的浓度已经有了明显变化，尤其是在用药1小时以后，这个变化达到了最大值，浓度达到了38毫克每升，随后我们对血液里的药物浓度进行继续观察，6小时后浓度依然可以保持在7毫克每升左右。随后静置20分钟，再向静脉注射头孢唑啉钠，剂量依然为0，5克，然后通过观察得知，在血液中，药的浓度达到了118毫克每升，并且由于静脉的特殊性，这一浓度在短期内不会发生过大幅度的变动，可以维持到用药8小时以后。头孢唑啉钠存在着不容易穿过血脑脊液的屏障，因此我们也就没有办法在血脑脊液中对该药物的实际浓度进行测量。但是在一些体液中，例如胸水、包心液和腹水中，头孢唑啉钠都保持着较高的浓度，经过化验得知，浓度变化和血液中的药物浓度变化是一致的。但是在单只浓度这一项，和同一时间的血药浓度相比，前者的变化程度更高。我们又对胎儿和母体进行血药浓度对比，血液浓度大约在七成以上、九成以下，但是在乳汁中药物含量比较低。在正常理想的情况下，头孢唑啉钠和蛋白的结合率大约处在74%-86%，正常人想要对其消除大约需要90-120分钟，老年人所需时间略长，在120分钟以上，肾衰竭患者则会进一步延长时间，可以达到600分钟。而新生儿无法在体内进行代谢头孢唑啉钠，所以一些在肾小球内进行过滤，另一些则会随着尿液排泄出去。在后来的实验中，我们在血液透析者身上发现，血药浓度在进行透析进行6个小时内呈现了下降，所以为了对血药浓度和药效时间进行保证，本药品对腹膜透析者并不适用。
头孢唑林钠对中耳炎、肺炎以及支气管炎的治疗上都起到了非常显著的效果，并且可以通过头孢唑啉钠对上述疾病进行有效预防。但是头孢唑啉钠并不适用于所有疾病，我们在实验中已经得知，中枢神经系统的感染上，头孢唑啉钠收效甚微，也不适合用来治疗梅毒和淋病。
本次对工艺及进行改进的实验通过使用TDA溶剂化物进行提纯，并且实际控制了混合酸酐制备的环节，融合反应的进行也就得到了确保。在结果方面，成品收率比过去提高了百分之五，色泽上趋于黄色，最终含量达到了92.5%，这已经符合了05年所出版的《中国药典》的标准。在实验进行中，溶剂用量比过去减小了，所以投资也就降低了，同时操作简便，这些都带来了生产成本的降低，所以这些都增加了工业化生产的可行性。
参考文献
[1]南京药学院抗菌素研究室，等.唑啉头孢菌素的研制[J].南京药学院学报，1979，（1）：1.
[2]王汝龙，原正平.化工产品手册（第3版）[M].北京：化学工业出版社，1999.
[3]国家药典委员会.中国药典（2005年版）二部[S].北京：化学工业出版社，2005：1.