【摘 要】
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目的 探讨雷公藤甲素（triptolide, TPL）增敏顺铂（cisplatin, DDP）促进宫颈癌耐药细胞自噬性死亡的作用机制。方法 体外构建人宫颈癌DDP耐药细胞株HeLa/DR,分为空白组、DDP(10μg·mL-1)组、TPL组(50 nmol·L-1)、DDP+TPL组用于药效学研究；分为TPL组、N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC,5 mmol·L-1)组、TPL+NAC组、Janus
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目的 探讨雷公藤甲素（triptolide, TPL）增敏顺铂（cisplatin, DDP）促进宫颈癌耐药细胞自噬性死亡的作用机制。方法 体外构建人宫颈癌DDP耐药细胞株HeLa/DR,分为空白组、DDP(10μg·mL-1)组、TPL组(50 nmol·L-1)、DDP+TPL组用于药效学研究；分为TPL组、N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC,5 mmol·L-1)组、TPL+NAC组、Janus激酶2/信号转导与转录激活因子3（JAK2/STAT3）抑制剂AG490(8μg·mL-1)组、TPL+JAK2/转录信号传导子和激活子3（STAT3）激活剂RO8191(20μmol·L-1)组用于机制研究。采用CCK-8法检测细胞增殖率，计算半数抑制浓度(IC50)和药物敏感度指数（SI）,采用中位药效法（chou-talalay）计算DDP和TPL联合用药指数（CI）。采用流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期分布；采用MitoTracker green和DQ BSA red染色观察溶酶体数量和吞噬功能；采用GFP-LC3和MitroTracker共定位染色法观察线粒体自噬体数量。Western blot法检测相关蛋白表达。结果 TPL剂量≤200 nmol·L-1时，CI＜1,与DDP具有协同作用；50 nmol·L-1TPL与DDP的协同作用最显著，可增加HeLa/DR细胞对DDP、5-氟尿嘧啶和紫杉醇的敏感性（SI=8.05±0.28,3.17±0.14,4.05±0.12）。与DDP组相比，TPL+DDP组细胞凋亡率和G0/G1期细胞比例明显升高（P＜0.05）。此外，虽然LC3-Mitro共定位绿色荧光增多且线粒体总蛋白中LC3-II/LC3-I比值和Beclin1蛋白表达升高（P＜0.05）,但是DQ BSA red/Lysotracker green荧光比值降低（P＜0.05）。与空白组相比，TPL组HeLa/DR细胞的2′,7′-二氯荧光素（DCF）荧光强度明显升高，而加入NAC后可显著降低活性氧（ROS）生成量，同时Beclin蛋白相对表达量和LC3-II/LC3-I蛋白比值降低。网络药理学揭示了TPL-宫颈癌-JAK2/STAT3通路之间的关系。Western blot结果显示，与空白组相比，TPL组、AG490组p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3蛋白表达比值明显降低，但是TPL+RO8191组和TPL+NAC组p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3蛋白表达比值则较TPL组升高（P＜0.001）。结论 TPL通过诱导ROS产生抑制JAK2/STAT3信号通路，同时促使线粒体损伤并破坏DDP作用建立的线粒体-溶酶体交互作用，从而协同DDP诱发HeLa/DR细胞自噬性死亡。
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