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【摘 要】 目的： 观察胸腔循环热灌注联合博来霉素治疗恶性胸水的疗效及不良反应。方法：选取恶性胸腔积液患者56例，数字随机分为观察组（A组）和对照组（B组），每组28例，观察组：循环胸腔热灌注+博来霉素胸膜腔灌注进行治疗，对照组：单纯胸腔穿刺抽液+博来霉素胸膜腔灌注化疗。观察各组的临床疗效、不良反应以及6月、1年总生存率。结果：观察组治疗总有效率为92.85%，明显高于对照组的71.43%（P<0.05）；观察组患者治疗后不良反应程度与对照组无明显统计差异（P>0.05）；观察组6月、1年总生存率分别为53.57%、32.3%，显著高于对照组的29.0%、10.7%（P<0.05）。结论：循环胸腔热灌注联合博来霉素治疗恶性胸腔积液疗效显著，且不良反应较轻，是安全有效的，值得推广与使用。
【关键词】 循环胸腔热灌注 博来霉素 恶性胸腔积液 化疗
恶性胸腔积液（Malignant Pleural effisions MPE）是恶性肿瘤晚期常见并发症之一，多为肺部恶性肿瘤、乳腺恶性肿瘤或其他部位恶性肿瘤晚期侵犯胸膜所致；临床表现主要为发热、胸痛胸闷、呼吸困难和恶病质等，严重影响患者的生活质量，并且会缩短患者的生存期，如治疗不及时或者不当，病情恶化迅速甚至引起患者死亡。目前，临床中治疗恶性胸腔积液常为单纯胸腔穿刺抽液、胸腔穿刺后注入化疗药物等，但是有效率仍待提高。研究表明，胸腔循环热灌注联合胸腔化疗药物，具有局部高效药代动力学、增敏和协同作用。近年来，作者采用胸腔穿刺引流并局部注入化疗药物治疗恶性胸腔积液疗效肯定，相对延长了患者生存期，具有一定的临床应用价值。为此，我们采用胸腔循环热灌注联合胸腔博来霉素对恶性胸腔积液进行了疗效观察。现报告如下：
1 资料与方法
1.1 临床资料
选择2013年1月～2015年8月在本院肿瘤科住院治疗的56例恶性胸腔积液。入选病例标准：①均经病理学和（或）细胞学找到癌细胞，证实为恶性胸腔积液；②胸部B超、CT等影像学检查提示中大量胸腔积液者；③所有患者PS評分（performance status，Zubrod-ECOG-WHO（ZPS）法（五分法）均<4分。所有入选患者按随机数字表法分为治疗组和对照组，每组28例。观察组（A组）：男18例，女10例，年龄36～76岁，平均年龄（53.6±12.3）岁，肺癌16例，乳腺癌3例、胃癌2例、肝癌3例、肠癌4例。对照组（B组）：男17例，女11例，年龄44～78岁，平均年龄（52.7±11.2）岁，肺癌17例，乳腺癌2例、胃癌2例、肝癌4例、肠癌3例。两组中至大量胸腔积液者皆为28例；两组患者年龄、性别、PS评分等基本材料无明显差异（P>0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员学会批准同意。所有治疗获得患者或者家属的知情同意，并签署知情同意书。
1.2 治疗方法
1.2.1 胸腔热灌注前治疗完成相关辅助检查、全身姑息性化疗并营养支持对症治疗。
1.2.2 观察组：采用RHC-2000A型体腔热灌注化疗机进行胸腔循环热灌注联合博来霉素化疗药物灌注，具体方法：1.患者反坐靠背椅上，超声定位穿刺点；2.常规消毒铺巾，用2%利多卡因5-10ml局部麻醉，上穿刺点（入水口穿刺点）在胸腔积液平面下一肋间，下穿刺点（出水口穿刺点）选择胸腔积液最低处，试抽胸水，若抽出胸水，说明穿刺成功；3.将导丝送入胸腔后拔出穿刺针，经导丝引入中心静脉导管，退出导丝，在引流管的作用下使胸腔积液慢慢排尽。出入胸腔的引流管与RHC-2000A型体腔热灌注化疗机、无菌的体外循环专用塑料管道、循环液体存储袋连接成循环通路。使用RHC-2000A型体腔热灌注机加热循环液体存储袋，并在循环存储袋中加盐水3000ml，设定灌注机加热温度为45-47℃，入胸腔盐水温度为43℃-45℃，出胸腔液体温度为41℃-42℃，入胸腔流速为150-180ml/min，保持出体导管内液体温度为41℃-42℃60-90分钟后结束灌注治疗，并尽量排净胸腔内液体。热灌注过程中注意观察患者血压、脉搏、血氧饱和度等生命体征。胸水排净后胸腔注入博来霉素60mg+0.9%NS50ml+2%利多卡因5ml+地塞米松10mg。对照组即在胸水B超定位后常规胸腔穿刺抽液，每天1次，第1次抽液量不超过800ml，2-3天内尽量分次抽尽胸液为原则，抽水后胸腔内注射博来霉素60mg+0.9%NS50ml+2%利多卡因5ml+地塞米松10mg。所有对照组患者在胸腔内注射药物后的2小时内每20分钟变换一次体位，使药物在胸腔内与胸膜充分接触。1周后再放出胸腔积液再重复以上方法灌注1次。1周为1个周期，治疗4周期后评价疗效。
1.3 观察指标治疗4个周期后行B超或X线检查观察胸腔积液变化；通过随访统计两组患者6个月和1年生存率。
1.4 疗效评价标准
1.4 疗效判断标准疗效参照WTO标准制定，胸腔积液完全缓解（CR）：胸水消失至少维持4周以上。部分缓解（PR）：胸水显著减少超过l/2以上至少维持4周以上。无效（NC）：未达到上述标准者。缓解率=（CR+PR）/总例数×100%。
1.5 统计学方法
采用SPSS13.0统计学软件分析采用x检验，以P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 疗效
观察组完全缓解5例（占17.86%），部分缓解21例（占75.0%），无效2例（占7.14%），总有效率为92.86%；对照组完全缓解2例（占7.14%），部分缓解18例（占64.29%），无效8例（占28.57%），总有效率为71.43%，两组总有效率比较差异有统计学意义<0.05）。
2.2 不良反应
不良反应为多见于骨髓抑制、恶心、呕吐。骨髓抑制在血象上可表现为白细胞、血小板、血红蛋白等血细胞的下降。1）根据白细胞减少程度分为IV级：I度（4.0×109/L>WBC>3.0×109/L），II度（3.0× 109/L>WBC>2.0× 109/L），Ⅲ度（2.0× 109/L>WBC>1.0× 109/L），IV度小于1.0× 109/L；2）根据血红蛋白减少程度分为IV级：I度（110g/L>HGB>90g/L），II度（90g/L>HGB>60g/L），Ⅲ度（60g/L>HGB>30g/L），IV度小于30 g/L。3）根据血小板减少程度分为IV级：I度（100×109/L>PLT>50×109/L），II度（50× 109/L>PLT>30× 109/L），Ⅲ度（30×109/L>PLT>20× 109/L），IV度PLT<20× 109/L。本观察组28例患者骨髓抑制不良反应见图表1： 结果表明，大多数为I～ Ⅱ度，无Ⅳ度骨髓抑制。其他不良反应为恶心、呕吐，经对症治疗后恶心、呕吐消失。均未出现肝肾功能异； 均无心肺功能下降； 12例胸膜刺激征患者均在停药3d 后症状消失。
2.3 两组患者≥6月总生存率比较
观察组6个月生存率15例，占53.57%）和1年生存率（9例，占32.3%）均高于对照组（6个月生存8例，占29.0%；1年生存3例，占10.7%），差异均有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
癌性胸水是恶性肿瘤的严重并发症，它可直接引起病人呼吸困难，甚至死亡。胸腔穿刺放胸水这种方法虽然短期效果好，但因癌性胸水增长快，约3d至5d可达到原有胸水水平。反复抽胸水加重蛋白质、电解质丢失，增加胸腔感染危险，又给病人带来了一定的创伤。目前针对恶性胸腔积液的治疗手段应用较多的是彻底抽出积液后胸腔内灌注化疗药物，局部作用肿瘤部位达到控制恶性胸腔积液的目的。随着医学研究的深入，人们发现热疗可杀伤肿瘤，且与化疗具有协同作用。目前认为，热灌注化疗与以下机制有关：（1）肿瘤组织细胞与正常组织细胞具有不同温度耐受性，正常组织细胞能耐受45℃高温，而肿瘤细胞在40℃～43℃就會死亡。（2）加温可破坏细胞膜的稳定状态，使细胞的通透性增加。（3）由于通透性的改变，增加了细胞对药物的吸收和渗透。（4）加温可提高细胞内药物浓度及反应速度。（5）加温可改变药物的代谢机理。（6）由于存在着"胸膜腔-血液屏障"作用，胸腔内直接给药化疗，药物浓度较经静脉途径给药可高出数倍甚至数十倍。降低体循环药物浓度，提高病灶局部的细胞毒性作用，减少全身不良反应。（7）大容量液体胸腔灌注可起机械冲洗作用，并可杀死胸腔游离癌细胞。正是根据这些原理，利用高温、低渗胸腔灌注化疗治疗恶性胸腔积液的患者。
博来霉素是抗肿瘤抗生素， 为细胞周期非特异性药物， 作用于各期细胞， 尤其作用于M 期、G2期。临床多用于皮肤、头颈部鳞癌， 副作用为肺纤维化。据文献报道，单药博来霉素用于恶性胸腔积液完全缓解率高达50 % ， 总有效率约90 % 。目前临床用于恶性胸腔积液化疗的药物常选择顺铂等铂类药物化疗，但因为顺铂需要水化、利尿以保护肾脏，而博来霉素在使用中不需要专门水化、利尿，从而大幅简化了应用程序，减轻了医护工作量，其毒副反应较顺铂明显减少，尤其是肾脏毒性及胃肠道反应。因此，恶性胸腔积液选择博来霉素行体腔灌注化疗。
本研究中以单纯胸腔穿刺抽液+博来霉素胸腔灌注作为对照，从临床疗效、不良反应以及总生存期（OS期）比较了胸腔循环热灌注联合博来霉素治疗恶性胸腔积液的应用情况。研究数据显示，观察组完全缓解5例（占17.86%），部分缓解21例（占75.0%），无效2例（占7.14%），总有效率为92.86%；对照组完全缓解2例（占7.14%），部分缓解18例（占64.29%），无效8例（占28.57%），总有效率为71.43%，两组总有效率比较差异有统计学意义<0.05）。
本研究结果显示，采用胸腔穿刺引流并局部注入化疗药物治疗恶性胸腔积液，总有效率为92.85%，优于单纯胸腔穿刺抽液+博来霉素胸膜腔灌注化疗治疗，并且不良反应不明显，6个月和1年总生存率相对较高。
综上所述 ，胸腔循环热灌注联合博来霉素在恶性胸腔积液中近期疗效确切 ，安全有效，患者生存期相对提高具有一定的临床应用价值。
参考文献
[1]孙燕，石远凯，主编.主编.临床肿瘤内科手册[M].北京：人民卫生出版社，2009：416.
[2] 王颖现代肿瘤学[M].第2版上海：上海医科大学出版社，20 0：477–485.
[3]周际昌，储大同，孙燕，等.实用肿瘤内科学.北京：人民卫生出版社，2003：46–47.
[4] 陈佶.恶性胸腔积液的局部治疗进展及药物选择.中外医疗，2012，6（2）：1 12-1 13.
【关键词】 循环胸腔热灌注 博来霉素 恶性胸腔积液 化疗
恶性胸腔积液（Malignant Pleural effisions MPE）是恶性肿瘤晚期常见并发症之一，多为肺部恶性肿瘤、乳腺恶性肿瘤或其他部位恶性肿瘤晚期侵犯胸膜所致；临床表现主要为发热、胸痛胸闷、呼吸困难和恶病质等，严重影响患者的生活质量，并且会缩短患者的生存期，如治疗不及时或者不当，病情恶化迅速甚至引起患者死亡。目前，临床中治疗恶性胸腔积液常为单纯胸腔穿刺抽液、胸腔穿刺后注入化疗药物等，但是有效率仍待提高。研究表明，胸腔循环热灌注联合胸腔化疗药物，具有局部高效药代动力学、增敏和协同作用。近年来，作者采用胸腔穿刺引流并局部注入化疗药物治疗恶性胸腔积液疗效肯定，相对延长了患者生存期，具有一定的临床应用价值。为此，我们采用胸腔循环热灌注联合胸腔博来霉素对恶性胸腔积液进行了疗效观察。现报告如下：
1 资料与方法
1.1 临床资料
选择2013年1月～2015年8月在本院肿瘤科住院治疗的56例恶性胸腔积液。入选病例标准：①均经病理学和（或）细胞学找到癌细胞，证实为恶性胸腔积液；②胸部B超、CT等影像学检查提示中大量胸腔积液者；③所有患者PS評分（performance status，Zubrod-ECOG-WHO（ZPS）法（五分法）均<4分。所有入选患者按随机数字表法分为治疗组和对照组，每组28例。观察组（A组）：男18例，女10例，年龄36～76岁，平均年龄（53.6±12.3）岁，肺癌16例，乳腺癌3例、胃癌2例、肝癌3例、肠癌4例。对照组（B组）：男17例，女11例，年龄44～78岁，平均年龄（52.7±11.2）岁，肺癌17例，乳腺癌2例、胃癌2例、肝癌4例、肠癌3例。两组中至大量胸腔积液者皆为28例；两组患者年龄、性别、PS评分等基本材料无明显差异（P>0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员学会批准同意。所有治疗获得患者或者家属的知情同意，并签署知情同意书。
1.2 治疗方法
1.2.1 胸腔热灌注前治疗完成相关辅助检查、全身姑息性化疗并营养支持对症治疗。
1.2.2 观察组：采用RHC-2000A型体腔热灌注化疗机进行胸腔循环热灌注联合博来霉素化疗药物灌注，具体方法：1.患者反坐靠背椅上，超声定位穿刺点；2.常规消毒铺巾，用2%利多卡因5-10ml局部麻醉，上穿刺点（入水口穿刺点）在胸腔积液平面下一肋间，下穿刺点（出水口穿刺点）选择胸腔积液最低处，试抽胸水，若抽出胸水，说明穿刺成功；3.将导丝送入胸腔后拔出穿刺针，经导丝引入中心静脉导管，退出导丝，在引流管的作用下使胸腔积液慢慢排尽。出入胸腔的引流管与RHC-2000A型体腔热灌注化疗机、无菌的体外循环专用塑料管道、循环液体存储袋连接成循环通路。使用RHC-2000A型体腔热灌注机加热循环液体存储袋，并在循环存储袋中加盐水3000ml，设定灌注机加热温度为45-47℃，入胸腔盐水温度为43℃-45℃，出胸腔液体温度为41℃-42℃，入胸腔流速为150-180ml/min，保持出体导管内液体温度为41℃-42℃60-90分钟后结束灌注治疗，并尽量排净胸腔内液体。热灌注过程中注意观察患者血压、脉搏、血氧饱和度等生命体征。胸水排净后胸腔注入博来霉素60mg+0.9%NS50ml+2%利多卡因5ml+地塞米松10mg。对照组即在胸水B超定位后常规胸腔穿刺抽液，每天1次，第1次抽液量不超过800ml，2-3天内尽量分次抽尽胸液为原则，抽水后胸腔内注射博来霉素60mg+0.9%NS50ml+2%利多卡因5ml+地塞米松10mg。所有对照组患者在胸腔内注射药物后的2小时内每20分钟变换一次体位，使药物在胸腔内与胸膜充分接触。1周后再放出胸腔积液再重复以上方法灌注1次。1周为1个周期，治疗4周期后评价疗效。
1.3 观察指标治疗4个周期后行B超或X线检查观察胸腔积液变化；通过随访统计两组患者6个月和1年生存率。
1.4 疗效评价标准
1.4 疗效判断标准疗效参照WTO标准制定，胸腔积液完全缓解（CR）：胸水消失至少维持4周以上。部分缓解（PR）：胸水显著减少超过l/2以上至少维持4周以上。无效（NC）：未达到上述标准者。缓解率=（CR+PR）/总例数×100%。
1.5 统计学方法
采用SPSS13.0统计学软件分析采用x检验，以P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 疗效
观察组完全缓解5例（占17.86%），部分缓解21例（占75.0%），无效2例（占7.14%），总有效率为92.86%；对照组完全缓解2例（占7.14%），部分缓解18例（占64.29%），无效8例（占28.57%），总有效率为71.43%，两组总有效率比较差异有统计学意义<0.05）。
2.2 不良反应
不良反应为多见于骨髓抑制、恶心、呕吐。骨髓抑制在血象上可表现为白细胞、血小板、血红蛋白等血细胞的下降。1）根据白细胞减少程度分为IV级：I度（4.0×109/L>WBC>3.0×109/L），II度（3.0× 109/L>WBC>2.0× 109/L），Ⅲ度（2.0× 109/L>WBC>1.0× 109/L），IV度小于1.0× 109/L；2）根据血红蛋白减少程度分为IV级：I度（110g/L>HGB>90g/L），II度（90g/L>HGB>60g/L），Ⅲ度（60g/L>HGB>30g/L），IV度小于30 g/L。3）根据血小板减少程度分为IV级：I度（100×109/L>PLT>50×109/L），II度（50× 109/L>PLT>30× 109/L），Ⅲ度（30×109/L>PLT>20× 109/L），IV度PLT<20× 109/L。本观察组28例患者骨髓抑制不良反应见图表1： 结果表明，大多数为I～ Ⅱ度，无Ⅳ度骨髓抑制。其他不良反应为恶心、呕吐，经对症治疗后恶心、呕吐消失。均未出现肝肾功能异； 均无心肺功能下降； 12例胸膜刺激征患者均在停药3d 后症状消失。
2.3 两组患者≥6月总生存率比较
观察组6个月生存率15例，占53.57%）和1年生存率（9例，占32.3%）均高于对照组（6个月生存8例，占29.0%；1年生存3例，占10.7%），差异均有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
癌性胸水是恶性肿瘤的严重并发症，它可直接引起病人呼吸困难，甚至死亡。胸腔穿刺放胸水这种方法虽然短期效果好，但因癌性胸水增长快，约3d至5d可达到原有胸水水平。反复抽胸水加重蛋白质、电解质丢失，增加胸腔感染危险，又给病人带来了一定的创伤。目前针对恶性胸腔积液的治疗手段应用较多的是彻底抽出积液后胸腔内灌注化疗药物，局部作用肿瘤部位达到控制恶性胸腔积液的目的。随着医学研究的深入，人们发现热疗可杀伤肿瘤，且与化疗具有协同作用。目前认为，热灌注化疗与以下机制有关：（1）肿瘤组织细胞与正常组织细胞具有不同温度耐受性，正常组织细胞能耐受45℃高温，而肿瘤细胞在40℃～43℃就會死亡。（2）加温可破坏细胞膜的稳定状态，使细胞的通透性增加。（3）由于通透性的改变，增加了细胞对药物的吸收和渗透。（4）加温可提高细胞内药物浓度及反应速度。（5）加温可改变药物的代谢机理。（6）由于存在着"胸膜腔-血液屏障"作用，胸腔内直接给药化疗，药物浓度较经静脉途径给药可高出数倍甚至数十倍。降低体循环药物浓度，提高病灶局部的细胞毒性作用，减少全身不良反应。（7）大容量液体胸腔灌注可起机械冲洗作用，并可杀死胸腔游离癌细胞。正是根据这些原理，利用高温、低渗胸腔灌注化疗治疗恶性胸腔积液的患者。
博来霉素是抗肿瘤抗生素， 为细胞周期非特异性药物， 作用于各期细胞， 尤其作用于M 期、G2期。临床多用于皮肤、头颈部鳞癌， 副作用为肺纤维化。据文献报道，单药博来霉素用于恶性胸腔积液完全缓解率高达50 % ， 总有效率约90 % 。目前临床用于恶性胸腔积液化疗的药物常选择顺铂等铂类药物化疗，但因为顺铂需要水化、利尿以保护肾脏，而博来霉素在使用中不需要专门水化、利尿，从而大幅简化了应用程序，减轻了医护工作量，其毒副反应较顺铂明显减少，尤其是肾脏毒性及胃肠道反应。因此，恶性胸腔积液选择博来霉素行体腔灌注化疗。
本研究中以单纯胸腔穿刺抽液+博来霉素胸腔灌注作为对照，从临床疗效、不良反应以及总生存期（OS期）比较了胸腔循环热灌注联合博来霉素治疗恶性胸腔积液的应用情况。研究数据显示，观察组完全缓解5例（占17.86%），部分缓解21例（占75.0%），无效2例（占7.14%），总有效率为92.86%；对照组完全缓解2例（占7.14%），部分缓解18例（占64.29%），无效8例（占28.57%），总有效率为71.43%，两组总有效率比较差异有统计学意义<0.05）。
本研究结果显示，采用胸腔穿刺引流并局部注入化疗药物治疗恶性胸腔积液，总有效率为92.85%，优于单纯胸腔穿刺抽液+博来霉素胸膜腔灌注化疗治疗，并且不良反应不明显，6个月和1年总生存率相对较高。
综上所述 ，胸腔循环热灌注联合博来霉素在恶性胸腔积液中近期疗效确切 ，安全有效，患者生存期相对提高具有一定的临床应用价值。
参考文献
[1]孙燕，石远凯，主编.主编.临床肿瘤内科手册[M].北京：人民卫生出版社，2009：416.
[2] 王颖现代肿瘤学[M].第2版上海：上海医科大学出版社，20 0：477–485.
[3]周际昌，储大同，孙燕，等.实用肿瘤内科学.北京：人民卫生出版社，2003：46–47.
[4] 陈佶.恶性胸腔积液的局部治疗进展及药物选择.中外医疗，2012，6（2）：1 12-1 13.