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摘要：低温治疗是一种重要的临床治疗手段。本文介绍了最近十年来低温治疗设备、治疗过程模拟、手术效果评价等方面的研究进展。
关键词：低温治疗；进展；低温治疗设备；数值模拟；评价
低温治疗是利用低温冷冻方法杀伤破坏病变人体组织，以达到去除病变的目的，具有减少出血、反应轻、安全性高、康复时间短以及能防止肿瘤扩散等优点[1-2]。1961年，Cooper和Lee创立低温冷冻外科以来，冷冻治疗技术不断发展，几乎进入了所有医学领域，成为目前治疗抗药性很强的大块肿瘤的重要方法，已在普外科、脑外科、泌尿科、骨伤科、胸心外科、皮肤科、肿瘤科等科室的临床手术中得到应用[3]。本文将综述近年来低温治疗技术的研究概况，分三个方面：1）低温治疗设备，包括探头；2）低温治疗过程的数值模拟方法以及优化的应用；3）低温治疗长期疗效的分析和评价。
1 低温治疗设备的发展
低温治疗仪主要应用于医院肿瘤切除，要求制冷系统具有结构紧凑、使用方便、振动小、噪音低等特点，并且对冷冻温度和冷量的控制也有严格要求。由于低温治疗仪对冷源的特殊要求，常用的低温医疗的冷源主要有以下形式：（1）相变制冷；（2）气体节流制冷；（3）热电制冷。低温治疗过程中，探针的温度、大小、位置，以及冻融时间，降温速度对于疾病的治疗具有重要的影响，决定组织的冷冻发展方向、损伤范围，对于肿瘤组织的切除具有重要意义[4-5]。
浙江省医疗研究所的吕维敏等提出了采用PLC控制自增压模块调节探针供液压力的液氮低温治疗仪，可以在线监测记录组织及探针温度，方便用户查阅和分析，采用PLC和自增压模块具有液氮补充便捷、探针冷量稳定、仪器操作方便的优点[6]。针对偏远地区运输不便、缺乏有效的液氮存储设备，Coleman等提出了采用两级复叠制冷系統作为冷源，高温端采用R404A作为制冷工质，低温端采用R23作为制冷工质，新设计的低温治疗装置探头在-80℃温度位，获得20W的制冷量，但系统结构复杂、操作繁琐[7]。浙江大学张绍志等，提出了采用混合工质精馏循环的低温治疗仪，采用单台压缩机、并且低温端无运动部件，使系统结构简化、性能可靠且可长时间连续工作，有利于偏远地区冷冻手术开展，用于治疗较大肿瘤组织时，可以使用多个探针提高制冷量，且可以根据需要制作成管径很小的低温探针，灵活插入血管内用于治疗心率不齐等疾病[8-9]。
Holman等利用“珀尔帖效应(Peltier effect)”设计了一套低温治疗装置，制冷量较小，只能应用在皮肤疾病治疗上[10]。Takeda等采用多级复叠增加系统制冷量，并且设计了一套采用帕尔沾效应的低温治疗探针，从而可以提高热电式低温治疗仪的应用范围。探针结构如图1所示，采用PID控制器调节电流大小控制探针温度、制冷量和降温速度[11]。该探针在-20℃～－40℃范围内的降温速率在250 ℃/min ～350 ℃/min.对于治疗皮肤组织疾病的有效冷冻速率为50 ℃/min ～200 ℃/min，通过调节探针的电流大小可以满足治疗皮肤疾病的要求。
图1 低温治疗探针的示意图
Clarke等为能有效控制最终形成的冷冻区域的形状，保护正常组织不被破坏，在多个探头中加入结构与低温探针类似的低温加热器，通过加热器调节探针温度控制组织的温度分布[12-13]。Rabin等设计了一种可控温的探针，在探头尖端增加一个电阻加热器，通过温控器调节加热量的大小，实现对探针温度、探针制冷量控制。具有加热保护作用的探针，可以有效减少低温治疗对正常组织的损害，在现有的影响技术前提下都可以有效的控制低温治疗的效果，对冷冻范围进行有效控制[14-15]。CryoCath Technologies公司生产的新型氩气低温治疗仪，采用钳型或可伸缩结构探针，治疗心脏房颤获得很好的效果[16]。
2 低温治疗效果的评价
对比了冷冻、微波、射频、激光在治疗心脏房颤的效果，指出低温治疗可以保证组织完整、减少出血，有效避免治疗过程中的副作用， 93%的病人样本治疗后没有出现并发症，具有很好的疗效，但冷冻疗法在治疗冠状动脉和食管疾病时，会造成管壁破裂，有极大副作用[17]。Rukstalis通过对多个肾癌病人样本，5年以上的低温冷冻治疗跟踪调查发现，经过有效治疗存活率为89.5%，肿瘤在1.1～4.6cm之间时低温冷冻治疗后的存活率为87.5，充分治疗后存活率提高到97.5%，长期观察低温治疗在肾肿瘤疾病治疗中具有很好的效果[18]。Baust在不同诊所长期跟踪不同疾病病人样本低温冷冻治疗情况，长期观察没有发现低温治疗的并发症和死亡现象，具有满意治疗效果[19]。Annibale对比研究探针为6mm和8mm治疗心颤的疗效，发现6mm成功率88%，8mm成功率100%，冷冻治疗可以避免治疗过程中对心脏周围血管损害，病人样本跟踪发现三月后复发率为32%和35%，完全治愈的病人在3,6,9月后进行身体检查，没有不适症状，较大探针需要较少治疗过程、治疗时间和低温保护，对病人康复有利需要[20]。从多种疾病的病人治疗样本发现，冷冻治疗可以获得满意的效果，血管周围组织难以冻结的问题可以通过采用多探针、优化探针的形状和位置解决。
3 低温治疗过程的数值模拟
低温治疗过程中，生物组织的温度分布对于肿瘤组织的切除具有重要意义。生物组织的温度分布与探针大小、位置、冷冻时间和降温速度密切相关。在低温治疗过程中，一般结合超声图像、核磁共振成像、CT成像进行组织冷冻深度监测，可以判断冰球的位置和大小，提高冷冻外科手术的可操作性和准确率。但图像只能大致反映冰球的形状和大小，无法反映冰球内的温度场分布和温度变化情况。为了优化低温治疗的效果，很多研究者开展了生物组织冷（下转第74页）冻治疗的数值模型研究，主要分为冷冻损伤过程中组织应力变化、分析组织周围血管和探针对组织温度分布的影响。
中科院刘静采用隐式有限差分法计算三区域复温过程中的温度场和应力场，获取三区域复温过程中的瞬态热应力分布并与单纯冻结情况作了对比，初步认识复温时生物材料中的裂纹发展特征，认为复温过程与冻结过程中的应力分布方向相反，因此紧随冻结后的骤然复温会比单一冻结过程对病变组织造成更大损伤，这在低温外科手术中会有重要应用[21]。Donnelly等进行了毛细多孔介质冻结过程模拟，考虑冷冻区域的温度场和应力场变化，提出冷冻指数可以减少动网格边界条件对于模拟结果的影响，从而可以采用稳态方程的形式分析组织产生的热应力和变形。通过有限元模型，建立前列腺和探针网格，按照实际冷冻治疗步骤模拟冷冻治疗过程，可以提供冷冻组织的温度分布数据和图像信息，为冷冻治疗服务[22]。 Ganatos等提出基于组织表面温度的一维稳态数值模型，考虑了组织内血液流动、代谢热对于组织温度分布的影响，可以很好的模拟圆柱型探针的冷冻过程[23]。Roemer等研究了血管对于组织的温度和传热的影响，通过解析边界条件获得组织温度的精确解析解，模拟与实验对比发现血管壁的温度对于组织与血管及血管间的传热影响明显，而组织表面温度，只对组织与血管传热存在影响[24]。中科院刘静等采用有限元模型结合双可逆边界元法，同时考虑血管和组织代谢热对组织温度分布的影响，指出模拟生物组织中多维相变问题获得较好结果，可以优化多探针的位置分布治疗体积较大肿瘤疾病[25]。
Chua等提出基于生物传热方程的有限体积数值模型，研究探针个数、冻融次数、冷冻速度对于肝肿瘤的治疗效果，模拟结果与实际病人治疗结果的对比表明采用多次冻融过程可以更有效破坏肝肿瘤细胞，获得较好的治疗效果[26]。 Neumann等为了实现低温治疗过程的组织温度的动态监测以及控制，提出了一种基于冷冻物理机理的综合模型，使的计算过程简化，可以在两维空间动态模拟冷冻过程，同时可以实时对探针温度、位置进行调整[27]。Sandison等介绍了一种精密冷冻治疗系统，通过建立合理的数值模型，动态模拟治疗过程与实时图像检测对比进行低温治疗控制，动态监控冷冻治疗过程，调节低温治疗的温度，冷冻时间，控制组织的温度分布，优化治疗效果[28]。在前列腺疾病的治疗中Endocare和 Galil Medical公司已开始打包销售相应的控制程序，主要包括探针形状温度、器官组织特征，肿瘤特征，组织的物性特性，组织温度。电脑监测控制系統主要应用在前列腺等治疗数据全，治疗样本数据多的疾病[29-30]。将数值模拟与先进成像技术、温度控制技术结合起来，可以极大地优化低温冷冻治疗过程，提高治疗效果。
4 结论
低温冷冻治疗是一种很有前景的微创物理治疗方法，国外已有广泛应用，国内的应用相对落后。推出高效低价的先进设备，将为低温微创手术的广泛应用创造条件。同时，治疗过程中冷冻范围的控制、冷冻过程的实时监测、冷冻速率的控制等方面的技术还有待完善。
参考文献
[1]Weber S. M.,Lee F. T. ,Cryoablation:history, mechanism of action, and guidance modalities，Tumor Ablation 2005,7：250-265
关键词：低温治疗；进展；低温治疗设备；数值模拟；评价
低温治疗是利用低温冷冻方法杀伤破坏病变人体组织，以达到去除病变的目的，具有减少出血、反应轻、安全性高、康复时间短以及能防止肿瘤扩散等优点[1-2]。1961年，Cooper和Lee创立低温冷冻外科以来，冷冻治疗技术不断发展，几乎进入了所有医学领域，成为目前治疗抗药性很强的大块肿瘤的重要方法，已在普外科、脑外科、泌尿科、骨伤科、胸心外科、皮肤科、肿瘤科等科室的临床手术中得到应用[3]。本文将综述近年来低温治疗技术的研究概况，分三个方面：1）低温治疗设备，包括探头；2）低温治疗过程的数值模拟方法以及优化的应用；3）低温治疗长期疗效的分析和评价。
1 低温治疗设备的发展
低温治疗仪主要应用于医院肿瘤切除，要求制冷系统具有结构紧凑、使用方便、振动小、噪音低等特点，并且对冷冻温度和冷量的控制也有严格要求。由于低温治疗仪对冷源的特殊要求，常用的低温医疗的冷源主要有以下形式：（1）相变制冷；（2）气体节流制冷；（3）热电制冷。低温治疗过程中，探针的温度、大小、位置，以及冻融时间，降温速度对于疾病的治疗具有重要的影响，决定组织的冷冻发展方向、损伤范围，对于肿瘤组织的切除具有重要意义[4-5]。
浙江省医疗研究所的吕维敏等提出了采用PLC控制自增压模块调节探针供液压力的液氮低温治疗仪，可以在线监测记录组织及探针温度，方便用户查阅和分析，采用PLC和自增压模块具有液氮补充便捷、探针冷量稳定、仪器操作方便的优点[6]。针对偏远地区运输不便、缺乏有效的液氮存储设备，Coleman等提出了采用两级复叠制冷系統作为冷源，高温端采用R404A作为制冷工质，低温端采用R23作为制冷工质，新设计的低温治疗装置探头在-80℃温度位，获得20W的制冷量，但系统结构复杂、操作繁琐[7]。浙江大学张绍志等，提出了采用混合工质精馏循环的低温治疗仪，采用单台压缩机、并且低温端无运动部件，使系统结构简化、性能可靠且可长时间连续工作，有利于偏远地区冷冻手术开展，用于治疗较大肿瘤组织时，可以使用多个探针提高制冷量，且可以根据需要制作成管径很小的低温探针，灵活插入血管内用于治疗心率不齐等疾病[8-9]。
Holman等利用“珀尔帖效应(Peltier effect)”设计了一套低温治疗装置，制冷量较小，只能应用在皮肤疾病治疗上[10]。Takeda等采用多级复叠增加系统制冷量，并且设计了一套采用帕尔沾效应的低温治疗探针，从而可以提高热电式低温治疗仪的应用范围。探针结构如图1所示，采用PID控制器调节电流大小控制探针温度、制冷量和降温速度[11]。该探针在-20℃～－40℃范围内的降温速率在250 ℃/min ～350 ℃/min.对于治疗皮肤组织疾病的有效冷冻速率为50 ℃/min ～200 ℃/min，通过调节探针的电流大小可以满足治疗皮肤疾病的要求。
图1 低温治疗探针的示意图
Clarke等为能有效控制最终形成的冷冻区域的形状，保护正常组织不被破坏，在多个探头中加入结构与低温探针类似的低温加热器，通过加热器调节探针温度控制组织的温度分布[12-13]。Rabin等设计了一种可控温的探针，在探头尖端增加一个电阻加热器，通过温控器调节加热量的大小，实现对探针温度、探针制冷量控制。具有加热保护作用的探针，可以有效减少低温治疗对正常组织的损害，在现有的影响技术前提下都可以有效的控制低温治疗的效果，对冷冻范围进行有效控制[14-15]。CryoCath Technologies公司生产的新型氩气低温治疗仪，采用钳型或可伸缩结构探针，治疗心脏房颤获得很好的效果[16]。
2 低温治疗效果的评价
对比了冷冻、微波、射频、激光在治疗心脏房颤的效果，指出低温治疗可以保证组织完整、减少出血，有效避免治疗过程中的副作用， 93%的病人样本治疗后没有出现并发症，具有很好的疗效，但冷冻疗法在治疗冠状动脉和食管疾病时，会造成管壁破裂，有极大副作用[17]。Rukstalis通过对多个肾癌病人样本，5年以上的低温冷冻治疗跟踪调查发现，经过有效治疗存活率为89.5%，肿瘤在1.1～4.6cm之间时低温冷冻治疗后的存活率为87.5，充分治疗后存活率提高到97.5%，长期观察低温治疗在肾肿瘤疾病治疗中具有很好的效果[18]。Baust在不同诊所长期跟踪不同疾病病人样本低温冷冻治疗情况，长期观察没有发现低温治疗的并发症和死亡现象，具有满意治疗效果[19]。Annibale对比研究探针为6mm和8mm治疗心颤的疗效，发现6mm成功率88%，8mm成功率100%，冷冻治疗可以避免治疗过程中对心脏周围血管损害，病人样本跟踪发现三月后复发率为32%和35%，完全治愈的病人在3,6,9月后进行身体检查，没有不适症状，较大探针需要较少治疗过程、治疗时间和低温保护，对病人康复有利需要[20]。从多种疾病的病人治疗样本发现，冷冻治疗可以获得满意的效果，血管周围组织难以冻结的问题可以通过采用多探针、优化探针的形状和位置解决。
3 低温治疗过程的数值模拟
低温治疗过程中，生物组织的温度分布对于肿瘤组织的切除具有重要意义。生物组织的温度分布与探针大小、位置、冷冻时间和降温速度密切相关。在低温治疗过程中，一般结合超声图像、核磁共振成像、CT成像进行组织冷冻深度监测，可以判断冰球的位置和大小，提高冷冻外科手术的可操作性和准确率。但图像只能大致反映冰球的形状和大小，无法反映冰球内的温度场分布和温度变化情况。为了优化低温治疗的效果，很多研究者开展了生物组织冷（下转第74页）冻治疗的数值模型研究，主要分为冷冻损伤过程中组织应力变化、分析组织周围血管和探针对组织温度分布的影响。
中科院刘静采用隐式有限差分法计算三区域复温过程中的温度场和应力场，获取三区域复温过程中的瞬态热应力分布并与单纯冻结情况作了对比，初步认识复温时生物材料中的裂纹发展特征，认为复温过程与冻结过程中的应力分布方向相反，因此紧随冻结后的骤然复温会比单一冻结过程对病变组织造成更大损伤，这在低温外科手术中会有重要应用[21]。Donnelly等进行了毛细多孔介质冻结过程模拟，考虑冷冻区域的温度场和应力场变化，提出冷冻指数可以减少动网格边界条件对于模拟结果的影响，从而可以采用稳态方程的形式分析组织产生的热应力和变形。通过有限元模型，建立前列腺和探针网格，按照实际冷冻治疗步骤模拟冷冻治疗过程，可以提供冷冻组织的温度分布数据和图像信息，为冷冻治疗服务[22]。 Ganatos等提出基于组织表面温度的一维稳态数值模型，考虑了组织内血液流动、代谢热对于组织温度分布的影响，可以很好的模拟圆柱型探针的冷冻过程[23]。Roemer等研究了血管对于组织的温度和传热的影响，通过解析边界条件获得组织温度的精确解析解，模拟与实验对比发现血管壁的温度对于组织与血管及血管间的传热影响明显，而组织表面温度，只对组织与血管传热存在影响[24]。中科院刘静等采用有限元模型结合双可逆边界元法，同时考虑血管和组织代谢热对组织温度分布的影响，指出模拟生物组织中多维相变问题获得较好结果，可以优化多探针的位置分布治疗体积较大肿瘤疾病[25]。
Chua等提出基于生物传热方程的有限体积数值模型，研究探针个数、冻融次数、冷冻速度对于肝肿瘤的治疗效果，模拟结果与实际病人治疗结果的对比表明采用多次冻融过程可以更有效破坏肝肿瘤细胞，获得较好的治疗效果[26]。 Neumann等为了实现低温治疗过程的组织温度的动态监测以及控制，提出了一种基于冷冻物理机理的综合模型，使的计算过程简化，可以在两维空间动态模拟冷冻过程，同时可以实时对探针温度、位置进行调整[27]。Sandison等介绍了一种精密冷冻治疗系统，通过建立合理的数值模型，动态模拟治疗过程与实时图像检测对比进行低温治疗控制，动态监控冷冻治疗过程，调节低温治疗的温度，冷冻时间，控制组织的温度分布，优化治疗效果[28]。在前列腺疾病的治疗中Endocare和 Galil Medical公司已开始打包销售相应的控制程序，主要包括探针形状温度、器官组织特征，肿瘤特征，组织的物性特性，组织温度。电脑监测控制系統主要应用在前列腺等治疗数据全，治疗样本数据多的疾病[29-30]。将数值模拟与先进成像技术、温度控制技术结合起来，可以极大地优化低温冷冻治疗过程，提高治疗效果。
4 结论
低温冷冻治疗是一种很有前景的微创物理治疗方法，国外已有广泛应用，国内的应用相对落后。推出高效低价的先进设备，将为低温微创手术的广泛应用创造条件。同时，治疗过程中冷冻范围的控制、冷冻过程的实时监测、冷冻速率的控制等方面的技术还有待完善。
参考文献
[1]Weber S. M.,Lee F. T. ,Cryoablation:history, mechanism of action, and guidance modalities，Tumor Ablation 2005,7：250-265