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中圖分类号 R969.3;R197.324 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）17-2139-11
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.17.16
摘 要 目的：促进我院可致严重不良反应药品在特殊人群中的安全使用。方法：按照《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》中的量化评分细则，建立我院药品综合评价数据库，提取该数据库中“安全性”维度下不良反应分级或不良事件通用术语标准分级分值为1、2、3、4的药品，按不良反应发生率的不同分别得出十分常见（发生率≥10%）、常见（发生率为1%～<10%）、偶见（发生率为0.1%～<1%）、罕见（发生率<0.1%）等4类可致严重不良反应的药品，依据该4类药品在儿童、孕妇、哺乳期妇女、老年人、肝功能异常者、肾功能异常者等6类特殊人群中的量化评分，分析特殊人群使用可致严重不良反应药品的可行性。结果：我院药品综合评价数据库中的1 172种化学药品中，十分常见、常见、偶见、罕见的可致严重不良反应药品分别有18、73、61、357种。其中，肿瘤用药的严重不良反应发生率较高，故临床需密切关注特殊人群使用肿瘤药物的情况。儿童禁用药品合计173种，因其说明书明确药品具有器官毒性、细胞毒性且无指南推荐可用于儿童，临床使用需格外谨慎。孕妇和哺乳期妇女禁用药品分别为278、228种，因其具有胚胎毒性、生殖毒性等而被禁用于孕期或哺乳期。老年人禁用药品13种，大部分为专科用药。肝功能异常者禁用药品有5种，肾功能异常者禁用药品有7种，多为对肝/肾毒性较强的肿瘤用药。结论：所建量化评分系统可为儿童、孕妇、哺乳期妇女、老年人、肝功能异常者和肾功能异常者等6类特殊人群安全地使用可致严重不良反应药品提供有效指导。
关键词 中国医疗机构药品评价与遴选快速指南;量化评分;安全用药;严重不良反应;特殊人群
Use of Severe ADR-inducing Drugs in Special Population in Our Hospital Guided by the Detailed Quantitative Scoring Rules of Quick Guide for Drug Evaluation and Selection in Chinese Medical Institutions
LI Xiao，QIU Bo，REN Bingnan，DONG Zhanjun（Dept. of Pharmacy， Hebei Provincial People’s Hospital， Shijiazhuang 050051， China）
ABSTRACT OBJECTIVE： To promote the safe use of severe ADR-inducing drugs in special population in our hospital. METHODS： According to detailed quantitative scoring rules of Quick Guide for Drug Evaluation and Selection in Chinese Medical Institutions， comprehensive evaluation database of drugs in our hospital was established. Drugs with ADR rating or ADE general terminology standard rating of 1， 2， 3 and 4 under the "safety" dimension were obtained from the database. According to the difference of the incidence of ADR， 4 kinds of severe ADR-inducing drugs， such as very common （incidence≥10%） ， common （incidence 1%-<10%） ， occasional （incidence 0.1%-<1%） and rare （incidence <0.1%）， were obtained. According to the quantitative scores of these 4 kinds of drugs in six special groups， such as children， pregnant women， lactating women， the elderly， patients with abnormal liver function， and patients with abnormal kidney function， the feasibility for special population to use drugs that cause severe ADR was analyzed. RESULTS： Among 1 172 chemical drugs in drug comprehensive evaluation database of our hospital， 18， 73， 61， and 357 kinds can cause very common， common， occasional and rare severe ADR， respectively. Among them， the incidence of severe ADR caused by tumor drugs was high， so it was necessary to pay close attention to the use of tumor drugs in special populations. Totally 173 kinds of drugs were prohibited for children because the instructions clearly showed organ toxicity， cytotoxicity and there were no guidelines recommending their use in children， so the clinical medication should be used with extraordinary caution. There were 278 and 228 drugs prohibited for pregnant women and lactating women， which were prohibited for pregnant or lactating period due to embryonic toxicity and reproductive toxicity. There were 13 prohibited drugs for the elderly， most of which were specialized drugs. Five kinds of drugs were prohibited in patients with abnormal liver function and seven were prohibited in patients with abnormal kidney function， most of which were tumor drugs with strong hepatorenal toxicity. CONCLUSIONS： Established quantitative score system can provide effective guidance for the safe use of severe ADR-inducing drugs among 6 special populations as children， pregant women， lactating women， the elderly， the patients with abnormal liver function and the patients with renal function. KEYWORDS Quick Guide for Drug Evaluation and Selection in Chinese Medical Institutions; Quantitative score; Safe drug use; Severe ADR; Special population
保障患者用药安全是医药人员和患者共同追求的永恒主题。据世界卫生組织（WHO）统计结果显示，全球有1/7的患者因不合理用药而死亡，安全用药已成为备受关注的世界卫生问题[1]。儿童、孕妇、哺乳期妇女、老年人、肝肾功能异常者的用药安全问题为临床面临的难题。其中，儿童因器官功能发育不完善，一些经肝肾代谢的药物的药动学参数与成年人相比差异明显[2];孕妇和哺乳期妇女需平衡药物治疗与胎儿或婴儿安全的关系[3];老年人和肝肾功能异常者因其自身生理、病理特点以及免疫等功能的衰退，使机体对药物的代谢能力减弱，易造成药物蓄积中毒，增加药品不良反应的发生风险[4]。因此，如何保障以上特殊人群用药安全、合理是目前亟待解决的问题。
2020年7月30日，由健康中国研究中心药品与健康产品专家委员会等8个组织联合发布的《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》（以下简称“《指南》”）为我国医疗机构建立了一套统一的药品评价与遴选的量化评分系统。《指南》中的第3项评价内容是考察药品的安全性，主要从药品的不良反应分级或不良事件通用术语标准（CTCAE-V5.0，以下简称“CTC”）分级、特殊人群、药物相互作用和其他等4个方面进行评价打分[5]。其具体评价内容为通过检索国内外文献、官方通报信息等相关资料，收集与药品相关的安全性信息，汇总待遴选药品的不良反应，根据CTC分级判断待遴选药品不良反应的严重程度，对重度（症状严重、危及生命）或CTC 4～5级的严重不良反应，统计其发生率;将严重不良反应发生率分为4档（<0.1%、0.1%～<1%、1%～<10%、≥10%），根据待遴选药品不良反应及重度不良反应的发生率进行评分;在此基础上，评估药品在儿童、老年人、孕妇、哺乳期妇女、肝功能异常者和肾功能异常者等6类特殊人群中的使用情况，对特殊人群的用药安全性赋予相应分值，通过所得分值即可知特殊人群使用该药品是否可行[5]。基于此，笔者按照《指南》中量化评分细则的赋分方法分析我院可致严重不良反应药品在特殊人群中应用的安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 我院药品综合评价数据库的建立
由我院药学部主任牵头，各专业临床药师按照《指南》中的量化评分细则对全院药品供应正式目录中的 1 172种化学药品的药学特性、有效性、安全性、经济性、其他属性等5个维度、29项指标逐项评分[5]，经讨论定稿，汇总成为我院药品综合评价数据库，其包含内容（部分）如图1所示。
图1中，一级指标包括药学特性、有效性、安全性、经济性及其他属性;二级指标包括适应证、药理作用、体内过程、药剂学和使用方法等29项。其中，“安全性”的二级指标包括药品不良反应严重程度分级、特殊人群用药情况等。本研究旨在探讨我院可致严重不良反应药品在特殊人群中应用的安全性，故提取我院药品综合评价数据库“安全性”维度下不良反应分级或CTC分级分值为1、2、3、4的药品（评分细则如表1所示），依据该类药品在6类特殊人群中所得的分数，评估我院可致严重不良反应的各类药品在特殊人群中使用的安全程度。
1.2 安全性评分细则说明
1.2.1 不良反应等级评分细则 由表1可知，我院药品安全性评分细则将不良反应按照CTC中的严重程度分为1～5级，其中CTC 4～5级的不良反应临床表现为症状严重、危及生命，类属于该级别的药品需着重关注其严重不良反应。表1中按照严重不良反应发生率将CTC 4～5级分为4档：十分常见，即发生率≥10%者为最低档，计为1分;常见，即发生率为1%～<10%者为第2档，计为2分;偶见，即发生率为0.1%～<1%者为第3档，计为3分;罕见，即发生率<0.1%者为第4档，计为4分。故该项评分指标中，CTC 1级的药品评分最高，为7分;而CTC 4～5级且发生率≥10%的药品评分最低，仅为1分。
1.2.2 特殊人群评分细则 《指南》中的量化评分细则将特殊人群分为儿童、老年人、孕妇、哺乳期妇女、肝功能异常者、肾功能异常者等6类。我院将特殊人群评分细则进一步细化：儿童按照年龄分为17档，即各个年龄段儿童均可使用的药品评分最高（2分），12岁以下儿童禁用药品的评分最低（0分）;老年人、孕妇、哺乳期妇女按照使用谨慎程度分为3档，即可用1分、慎用0.5分、禁用0分;肝功能异常者、肾功能异常者按照异常程度分为4档，具体如表1所示。
1.3 我院药品综合评价数据库用于分析特殊人群使用可致严重不良反应药品
我院药品综合评价数据库用于分析特殊人群使用可致严重不良反应药品的路径如图2所示。
本研究通过提取我院1 172种化学药品“安全性”维度下不良反应分级或CTC分级分值为1、2、3、4的药品，按不良反应发生率的不同分别得出十分常见（发生率≥10%）、常见（发生率为1%～<10%）、偶见（发生率为0.1%～<1%）、罕见（发生率<0.1%）等4类可致严重不良反应的药品，依据该4类药品在儿童、孕妇、哺乳期妇女、肝功能异常者、肾功能异常者、老年人等6类特殊人群中的量化评分，分析特殊人群使用可致严重不良反应药品的可行性。
2 结果
2.1 发生率≥10%的可致严重不良反应药品在特殊人群中的使用情况
我院1 172种化学药品中，发生率≥10%的可致严重不良反应药品共有18种，包括肿瘤用药15种、免疫抑制剂3种，其在特殊人群中的使用情况及循证证据如表2所示。 2.1.1 儿童 由表2可知，18种发生率≥10%的可致严重不良反应药品中，儿童可用有药品12种，包括9种肿瘤用药（适应证涵括儿童常见的淋巴瘤、细胞瘤、白血病、组织肉瘤）和3种免疫抑制剂（用于肾移植及免疫系统疾病）。6种儿童禁用药品均为肿瘤用药，包括2种影响微管蛋白的药物（多西他赛注射液、酒石酸长春瑞滨注射液）、2种抗信号传导药物（盐酸厄洛替尼片、苹果酸舒尼替尼胶囊）和2种抗肿瘤抗体类药物（注射用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗注射液）。其中注射用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗注射液均具有心脏毒性;注射用曲妥珠单抗可导致致命的输注反应及肺毒性;酒石酸长春瑞滨注射液可导致严重骨髓移植，故均禁用于儿童。其余3种药物的说明书中均明确指出该药具有器官毒性、细胞毒性，且无指南推荐可用于儿童，故临床用药需格外谨慎。
2.1.2 孕妇、哺乳期妇女 由表2可知，18种发生率≥10%的可致严重不良反应药品中，15种肿瘤用药因具有胚胎毒性、生殖毒性等而被禁用于孕妇和/或哺乳期妇女，其中利妥昔单抗可用于妊娠早期慢性肾病的替代治疗，但因其可致母体的免疫球蛋白G（IgG）进入乳汁而禁用于哺乳期妇女;只有免疫抑制剂环孢素和他克莫司在《指南》中被推荐用于孕期各个时期及哺乳期，且推荐级别较高[5]。
2.1.3 老年人、肝/肾功能异常者 由表2可知，18种发生率≥10%的可致严重不良反应药品中，老年人禁用药品为0种。尽管循证结果显示老年人无使用禁忌，但考虑到老年人肝肾功能减退，用药时仍需谨慎。此外，注射用盐酸柔红霉素、依托泊苷注射液、甲磺酸阿帕替尼片等3种药品可能因患者肝肾功能减退而毒性增强，故禁用于重度肝/肾功能异常者。
2.2 发生率为1%～<10%的可致严重不良反应药品在特殊人群中的使用情况
发生率为1%～<10%的可致严重不良反应药品共有73种，包括肿瘤用药57种，镇痛药11种，麻醉用药2种，治疗精神障碍药物、血液系统药物、眼科用药各1种。由于涉及药品品种数较多，故此处仅用柱状图汇总特殊人群禁用药品类别;又因为老年人和肝/肾功能异常者涉及药品品种数较少，为节省版面，故未绘制其相关柱状图（下同）。发生率为1%～<10%的可致严重不良反应药品在特殊人群中的禁用类别如图3所示。
2.2.1 儿童 由图3可知，73种发生率为1%～<10%的可致严重不良反应药品中，儿童禁用药品有40种，其中肿瘤用药39种（占97.5%）、麻醉用药1种。此外，儿童可用的33种药品中，肿瘤用药有18种，除用于多种儿童常见肿瘤外，还可用于儿童系统性红斑狼疮等多种免疫系统疾病;10种镇痛药物均为麻醉性镇痛药物，其中硫酸吗啡栓未见《指南》及文献关于儿童使用安全性的报道，故建议为儿童选择盐酸吗啡注射液或硫酸吗啡缓释片;剩下5种可用药品中，包含1种血液系统药物、1种精神系统药物、2种麻醉用药和1种眼科用药，具体如表3所示。
2.2.2 孕妇、哺乳期妇女 由图3可知，73种发生率为1%～<10%的可致严重不良反应药品中，孕妇和哺乳期妇女均禁用的药品有62种，其中肿瘤用药占比最高，其次为镇痛药物;血液系统药物（主要是纤维蛋白溶解药物）注射用重组人尿激酶原为孕妇禁用而哺乳期妇女可用的药品，眼科用药雷珠单抗注射液为孕妇慎用而哺乳期妇女禁用的药品。
2.2.3 老年人和肝/肾功能异常者 虽然73种发生率为1%～<10%的可致严重不良反应药品中，无老年人禁用药品，但考虑到老年人肝肾功能较弱，在用药时应谨慎。此外，麻醉用药中的注射用盐酸丁卡因应禁用于肾功能异常者。
2.3 发生率为0.1%～<1%的可致严重不良反应药品在特殊人群中的使用情况
发生率为0.1%～<1%的可致严重不良反应药品共有61种，包括肿瘤用药20种、心血管系统药物8种、内分泌系统药物2种、免疫系统药物1种、生殖系统药物1种、神经系统药物10种、镇痛药物3种、麻醉用药9种、眼科用药1种、抗病毒药物3种、其他药物3种。发生率为0.1%～<1%的可致严重不良反应药品在特殊人群中的禁用类别如图4所示。
2.3.1 儿童 由图4可知，61种发生率为0.1%～<1%的可致严重不良反应药品中，儿童禁用药品有20种，其中肿瘤用药12种（占60.0%）。41种儿童可用药品中，与发生率≥1%的可致严重不良反应药品相比，肿瘤用药占比下降，心血管系统和神经系统药物占比上升;此外，一些抗病毒药物、内分泌系统药物和造影剂均可用于儿童。
2.3.2 孕妇、哺乳期妇女 由图4可知，61种发生率为0.1%～<1%的可致严重不良反应药品中，孕妇和哺乳期妇女均禁用的药品有27种。二者禁用的药品种类略有差别：肿瘤用药占比仍为最高;3种抗病毒药物[替比夫定片、阿德福韦酯片（国产）、阿德福韦酯片（进口）]均为禁用;部分神经系统药物在哺乳期妇女中禁用但在孕妇中可权衡利弊使用;3种造影剂（碘普罗胺注射液、碘比醇注射液、碘佛醇注射液）在孕妇中禁用但在哺乳期妇女中可权衡利弊使用。
2.3.3 老年人和肝/肾功能异常者 61种发生率为0.1%～<1%的可致严重不良反应药品中，老年人禁用药品有1种，为地诺前列酮阴道栓。肝/肾功能异常者无禁用药品。
2.4 发生率<0.1%的可致严重不良反应药品在特殊人群中的使用情况
发生率<0.1%的可致严重不良反应药品共有357种，包括18大類，其中血液系统药物的品种数最多，为64种;耳鼻喉及口腔科药物最少，为2种。发生率<0.1%的可致严重不良反应药品在特殊人群中的禁用类别如图5所示。
2.4.1 儿童 由图5可知，357种发生率<0.1%的可致严重不良反应药品中，儿童禁用药品有107种，其中血液系统药物品种数最多，为20种（包括8种抗血小板药物、5种抗凝血药物等）;其次为生殖系统与精神系统药物，均为14种。 2.4.2 孕妇、哺乳期妇女 由图5可知，357种发生率<0.1%的可致严重不良反应药品中，孕妇禁用药品品种数多于哺乳期妇女，为174种，其中心血管系统药物品种数最多，为43种（包括血脂调节药物14种、血管紧张素受体拮抗药11种等）;哺乳期妇女禁用药品有120种，其中血液系统药物品种数最多，为28种（包括抗凝血药物11种、抗血小板药物11种等）。
2.4.3 老年人和肝/肾功能异常者 由图5可知，357种发生率<0.1%的可致严重不良反应药品中，老年人禁用药品有12种，包括抗微生物药物1种（利巴韦林胶囊）、精神系统药物1种（盐酸哌甲酯缓释片）、呼吸系统药物3種和生殖系统药物7种。肝/肾功能异常者禁用米索前列醇片、吲哚美辛栓;急性肾功能异常者禁用唑来膦酸注射液。
3 讨论
本研究按照《指南》评分细则中的赋分方法对我院1 172种化学药品进行评分，再分别筛选“安全性”维度下不良反应分值为1、2、3、4的药品，得出发生率≥10%的可致严重不良反应药品共18种，发生率为1%～<10%的可致严重不良反应药品共73种，发生率为0.1%～<1%的可致严重不良反应药品共61种，发生率<0.1%的可致严重不良反应药品共357种。其中，肿瘤用药的严重不良反应发生率较高，故临床需密切关注特殊人群使用肿瘤药物的情况;儿童、孕妇和哺乳期妇女的禁用药物较多，需谨慎用药。
3.1 特殊人群安全用药问题
儿童正处于生长发育期，其肝脏代谢酶活性、肾清除率、脂肪含量、血容量、血脑屏障等与成人存在较大差异。据WHO数据显示，患病儿童约占患病人口总数的20%，每年5岁以下儿童的死亡人数中有2/3死于用药不当，故解决儿童用药安全问题刻不容缓[22-25]。孕妇和哺乳期妇女需兼顾药物对疾病的治疗作用与对胎儿或婴儿的危害作用，用药规范尚未统一，临床用药大多依靠经验。老年人和肝/肾功能异常者的生理功能较弱，对药物的敏感性和耐受性较低，常规剂量药物对这3类人群的治疗效果会因个体差异而存在差别。以上特殊人群的安全用药问题是临床亟待解决的难点、重点。
本研究结果显示，儿童禁用药品合计173种，因其说明书明确其具有器官毒性、细胞毒性且无指南推荐可用于儿童，故临床用药需格外谨慎。孕妇和哺乳期妇女禁用药品分别为278、228种，因其具有胚胎毒性、生殖毒性等而被禁用于孕期或哺乳期。老年人禁用药品13种，大部分为专科用药。肝功能异常者禁用药品5种，肾功能异常者禁用药品7种，多为对肝/肾毒性较强的肿瘤用药。其中，儿童、孕妇和哺乳期妇女的禁用药品品种数远超老年人和肝/肾功能异常者，需重点关注。
特殊人群用药存在药品说明书未明确而在其临床诊疗指南中却为推荐用药的情况。2019年版《中华人民共和国药品管理法》明确指出，医疗机构应当遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药，而不能仅仅以药品说明书为准[26]，故高质量的循证药学研究是指导特殊人群临床合理用药的基石。本研究基于《指南》中量化评分细则，利用循证资料按照不良反应的严重程度和发生率对我院1 172种化学药品赋予相应分值，通过所赋分值得知特殊人群使用可致严重不良反应药品的可行性，可为特殊人群（尤其是儿童）的安全用药提供高质量循证依据，减少用药差错。
3.2 我院药品综合评价数据库的应用意义
该药品综合评价数据库可快速为我院特殊人群的安全用药提供有效信息，指导儿童、孕妇、哺乳期妇女、老年人、肝功能异常者和肾功能异常者等6类特殊人群合理用药;在严重不良反应发生率高的药品使用过程中，依据循证结果赋予的安全性评分分值指导临床用药，可尽量避免特殊人群发生药品不良反应，尤其能使儿童、孕妇和哺乳期妇女避免使用存在禁忌证的药物。
3.3 展望
基于《指南》量化评分细则对医疗机构在用药品进行评价尚处于起步阶段，药品属性的实时变化会导致评分规则、评价结果不断更新变化，故药师需及时掌握药品的前沿动态及属性才能精准赋予药品分值。另外，因循证质量直接关乎评分结果的可信度，故循证方法仍需不断深化及拓展，评价体系仍需不断细化及完善，只有将量化评分规则精细化、评价过程动态化、评价结果精准化，所得的评价分数才能正确引导药师和医师合理用药。
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（收稿日期：2020-12-18 修回日期：2021-08-11）
（编辑：胡晓霖）
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.17.16
摘 要 目的：促进我院可致严重不良反应药品在特殊人群中的安全使用。方法：按照《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》中的量化评分细则，建立我院药品综合评价数据库，提取该数据库中“安全性”维度下不良反应分级或不良事件通用术语标准分级分值为1、2、3、4的药品，按不良反应发生率的不同分别得出十分常见（发生率≥10%）、常见（发生率为1%～<10%）、偶见（发生率为0.1%～<1%）、罕见（发生率<0.1%）等4类可致严重不良反应的药品，依据该4类药品在儿童、孕妇、哺乳期妇女、老年人、肝功能异常者、肾功能异常者等6类特殊人群中的量化评分，分析特殊人群使用可致严重不良反应药品的可行性。结果：我院药品综合评价数据库中的1 172种化学药品中，十分常见、常见、偶见、罕见的可致严重不良反应药品分别有18、73、61、357种。其中，肿瘤用药的严重不良反应发生率较高，故临床需密切关注特殊人群使用肿瘤药物的情况。儿童禁用药品合计173种，因其说明书明确药品具有器官毒性、细胞毒性且无指南推荐可用于儿童，临床使用需格外谨慎。孕妇和哺乳期妇女禁用药品分别为278、228种，因其具有胚胎毒性、生殖毒性等而被禁用于孕期或哺乳期。老年人禁用药品13种，大部分为专科用药。肝功能异常者禁用药品有5种，肾功能异常者禁用药品有7种，多为对肝/肾毒性较强的肿瘤用药。结论：所建量化评分系统可为儿童、孕妇、哺乳期妇女、老年人、肝功能异常者和肾功能异常者等6类特殊人群安全地使用可致严重不良反应药品提供有效指导。
关键词 中国医疗机构药品评价与遴选快速指南;量化评分;安全用药;严重不良反应;特殊人群
Use of Severe ADR-inducing Drugs in Special Population in Our Hospital Guided by the Detailed Quantitative Scoring Rules of Quick Guide for Drug Evaluation and Selection in Chinese Medical Institutions
LI Xiao，QIU Bo，REN Bingnan，DONG Zhanjun（Dept. of Pharmacy， Hebei Provincial People’s Hospital， Shijiazhuang 050051， China）
ABSTRACT OBJECTIVE： To promote the safe use of severe ADR-inducing drugs in special population in our hospital. METHODS： According to detailed quantitative scoring rules of Quick Guide for Drug Evaluation and Selection in Chinese Medical Institutions， comprehensive evaluation database of drugs in our hospital was established. Drugs with ADR rating or ADE general terminology standard rating of 1， 2， 3 and 4 under the "safety" dimension were obtained from the database. According to the difference of the incidence of ADR， 4 kinds of severe ADR-inducing drugs， such as very common （incidence≥10%） ， common （incidence 1%-<10%） ， occasional （incidence 0.1%-<1%） and rare （incidence <0.1%）， were obtained. According to the quantitative scores of these 4 kinds of drugs in six special groups， such as children， pregnant women， lactating women， the elderly， patients with abnormal liver function， and patients with abnormal kidney function， the feasibility for special population to use drugs that cause severe ADR was analyzed. RESULTS： Among 1 172 chemical drugs in drug comprehensive evaluation database of our hospital， 18， 73， 61， and 357 kinds can cause very common， common， occasional and rare severe ADR， respectively. Among them， the incidence of severe ADR caused by tumor drugs was high， so it was necessary to pay close attention to the use of tumor drugs in special populations. Totally 173 kinds of drugs were prohibited for children because the instructions clearly showed organ toxicity， cytotoxicity and there were no guidelines recommending their use in children， so the clinical medication should be used with extraordinary caution. There were 278 and 228 drugs prohibited for pregnant women and lactating women， which were prohibited for pregnant or lactating period due to embryonic toxicity and reproductive toxicity. There were 13 prohibited drugs for the elderly， most of which were specialized drugs. Five kinds of drugs were prohibited in patients with abnormal liver function and seven were prohibited in patients with abnormal kidney function， most of which were tumor drugs with strong hepatorenal toxicity. CONCLUSIONS： Established quantitative score system can provide effective guidance for the safe use of severe ADR-inducing drugs among 6 special populations as children， pregant women， lactating women， the elderly， the patients with abnormal liver function and the patients with renal function. KEYWORDS Quick Guide for Drug Evaluation and Selection in Chinese Medical Institutions; Quantitative score; Safe drug use; Severe ADR; Special population
保障患者用药安全是医药人员和患者共同追求的永恒主题。据世界卫生組织（WHO）统计结果显示，全球有1/7的患者因不合理用药而死亡，安全用药已成为备受关注的世界卫生问题[1]。儿童、孕妇、哺乳期妇女、老年人、肝肾功能异常者的用药安全问题为临床面临的难题。其中，儿童因器官功能发育不完善，一些经肝肾代谢的药物的药动学参数与成年人相比差异明显[2];孕妇和哺乳期妇女需平衡药物治疗与胎儿或婴儿安全的关系[3];老年人和肝肾功能异常者因其自身生理、病理特点以及免疫等功能的衰退，使机体对药物的代谢能力减弱，易造成药物蓄积中毒，增加药品不良反应的发生风险[4]。因此，如何保障以上特殊人群用药安全、合理是目前亟待解决的问题。
2020年7月30日，由健康中国研究中心药品与健康产品专家委员会等8个组织联合发布的《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》（以下简称“《指南》”）为我国医疗机构建立了一套统一的药品评价与遴选的量化评分系统。《指南》中的第3项评价内容是考察药品的安全性，主要从药品的不良反应分级或不良事件通用术语标准（CTCAE-V5.0，以下简称“CTC”）分级、特殊人群、药物相互作用和其他等4个方面进行评价打分[5]。其具体评价内容为通过检索国内外文献、官方通报信息等相关资料，收集与药品相关的安全性信息，汇总待遴选药品的不良反应，根据CTC分级判断待遴选药品不良反应的严重程度，对重度（症状严重、危及生命）或CTC 4～5级的严重不良反应，统计其发生率;将严重不良反应发生率分为4档（<0.1%、0.1%～<1%、1%～<10%、≥10%），根据待遴选药品不良反应及重度不良反应的发生率进行评分;在此基础上，评估药品在儿童、老年人、孕妇、哺乳期妇女、肝功能异常者和肾功能异常者等6类特殊人群中的使用情况，对特殊人群的用药安全性赋予相应分值，通过所得分值即可知特殊人群使用该药品是否可行[5]。基于此，笔者按照《指南》中量化评分细则的赋分方法分析我院可致严重不良反应药品在特殊人群中应用的安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 我院药品综合评价数据库的建立
由我院药学部主任牵头，各专业临床药师按照《指南》中的量化评分细则对全院药品供应正式目录中的 1 172种化学药品的药学特性、有效性、安全性、经济性、其他属性等5个维度、29项指标逐项评分[5]，经讨论定稿，汇总成为我院药品综合评价数据库，其包含内容（部分）如图1所示。
图1中，一级指标包括药学特性、有效性、安全性、经济性及其他属性;二级指标包括适应证、药理作用、体内过程、药剂学和使用方法等29项。其中，“安全性”的二级指标包括药品不良反应严重程度分级、特殊人群用药情况等。本研究旨在探讨我院可致严重不良反应药品在特殊人群中应用的安全性，故提取我院药品综合评价数据库“安全性”维度下不良反应分级或CTC分级分值为1、2、3、4的药品（评分细则如表1所示），依据该类药品在6类特殊人群中所得的分数，评估我院可致严重不良反应的各类药品在特殊人群中使用的安全程度。
1.2 安全性评分细则说明
1.2.1 不良反应等级评分细则 由表1可知，我院药品安全性评分细则将不良反应按照CTC中的严重程度分为1～5级，其中CTC 4～5级的不良反应临床表现为症状严重、危及生命，类属于该级别的药品需着重关注其严重不良反应。表1中按照严重不良反应发生率将CTC 4～5级分为4档：十分常见，即发生率≥10%者为最低档，计为1分;常见，即发生率为1%～<10%者为第2档，计为2分;偶见，即发生率为0.1%～<1%者为第3档，计为3分;罕见，即发生率<0.1%者为第4档，计为4分。故该项评分指标中，CTC 1级的药品评分最高，为7分;而CTC 4～5级且发生率≥10%的药品评分最低，仅为1分。
1.2.2 特殊人群评分细则 《指南》中的量化评分细则将特殊人群分为儿童、老年人、孕妇、哺乳期妇女、肝功能异常者、肾功能异常者等6类。我院将特殊人群评分细则进一步细化：儿童按照年龄分为17档，即各个年龄段儿童均可使用的药品评分最高（2分），12岁以下儿童禁用药品的评分最低（0分）;老年人、孕妇、哺乳期妇女按照使用谨慎程度分为3档，即可用1分、慎用0.5分、禁用0分;肝功能异常者、肾功能异常者按照异常程度分为4档，具体如表1所示。
1.3 我院药品综合评价数据库用于分析特殊人群使用可致严重不良反应药品
我院药品综合评价数据库用于分析特殊人群使用可致严重不良反应药品的路径如图2所示。
本研究通过提取我院1 172种化学药品“安全性”维度下不良反应分级或CTC分级分值为1、2、3、4的药品，按不良反应发生率的不同分别得出十分常见（发生率≥10%）、常见（发生率为1%～<10%）、偶见（发生率为0.1%～<1%）、罕见（发生率<0.1%）等4类可致严重不良反应的药品，依据该4类药品在儿童、孕妇、哺乳期妇女、肝功能异常者、肾功能异常者、老年人等6类特殊人群中的量化评分，分析特殊人群使用可致严重不良反应药品的可行性。
2 结果
2.1 发生率≥10%的可致严重不良反应药品在特殊人群中的使用情况
我院1 172种化学药品中，发生率≥10%的可致严重不良反应药品共有18种，包括肿瘤用药15种、免疫抑制剂3种，其在特殊人群中的使用情况及循证证据如表2所示。 2.1.1 儿童 由表2可知，18种发生率≥10%的可致严重不良反应药品中，儿童可用有药品12种，包括9种肿瘤用药（适应证涵括儿童常见的淋巴瘤、细胞瘤、白血病、组织肉瘤）和3种免疫抑制剂（用于肾移植及免疫系统疾病）。6种儿童禁用药品均为肿瘤用药，包括2种影响微管蛋白的药物（多西他赛注射液、酒石酸长春瑞滨注射液）、2种抗信号传导药物（盐酸厄洛替尼片、苹果酸舒尼替尼胶囊）和2种抗肿瘤抗体类药物（注射用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗注射液）。其中注射用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗注射液均具有心脏毒性;注射用曲妥珠单抗可导致致命的输注反应及肺毒性;酒石酸长春瑞滨注射液可导致严重骨髓移植，故均禁用于儿童。其余3种药物的说明书中均明确指出该药具有器官毒性、细胞毒性，且无指南推荐可用于儿童，故临床用药需格外谨慎。
2.1.2 孕妇、哺乳期妇女 由表2可知，18种发生率≥10%的可致严重不良反应药品中，15种肿瘤用药因具有胚胎毒性、生殖毒性等而被禁用于孕妇和/或哺乳期妇女，其中利妥昔单抗可用于妊娠早期慢性肾病的替代治疗，但因其可致母体的免疫球蛋白G（IgG）进入乳汁而禁用于哺乳期妇女;只有免疫抑制剂环孢素和他克莫司在《指南》中被推荐用于孕期各个时期及哺乳期，且推荐级别较高[5]。
2.1.3 老年人、肝/肾功能异常者 由表2可知，18种发生率≥10%的可致严重不良反应药品中，老年人禁用药品为0种。尽管循证结果显示老年人无使用禁忌，但考虑到老年人肝肾功能减退，用药时仍需谨慎。此外，注射用盐酸柔红霉素、依托泊苷注射液、甲磺酸阿帕替尼片等3种药品可能因患者肝肾功能减退而毒性增强，故禁用于重度肝/肾功能异常者。
2.2 发生率为1%～<10%的可致严重不良反应药品在特殊人群中的使用情况
发生率为1%～<10%的可致严重不良反应药品共有73种，包括肿瘤用药57种，镇痛药11种，麻醉用药2种，治疗精神障碍药物、血液系统药物、眼科用药各1种。由于涉及药品品种数较多，故此处仅用柱状图汇总特殊人群禁用药品类别;又因为老年人和肝/肾功能异常者涉及药品品种数较少，为节省版面，故未绘制其相关柱状图（下同）。发生率为1%～<10%的可致严重不良反应药品在特殊人群中的禁用类别如图3所示。
2.2.1 儿童 由图3可知，73种发生率为1%～<10%的可致严重不良反应药品中，儿童禁用药品有40种，其中肿瘤用药39种（占97.5%）、麻醉用药1种。此外，儿童可用的33种药品中，肿瘤用药有18种，除用于多种儿童常见肿瘤外，还可用于儿童系统性红斑狼疮等多种免疫系统疾病;10种镇痛药物均为麻醉性镇痛药物，其中硫酸吗啡栓未见《指南》及文献关于儿童使用安全性的报道，故建议为儿童选择盐酸吗啡注射液或硫酸吗啡缓释片;剩下5种可用药品中，包含1种血液系统药物、1种精神系统药物、2种麻醉用药和1种眼科用药，具体如表3所示。
2.2.2 孕妇、哺乳期妇女 由图3可知，73种发生率为1%～<10%的可致严重不良反应药品中，孕妇和哺乳期妇女均禁用的药品有62种，其中肿瘤用药占比最高，其次为镇痛药物;血液系统药物（主要是纤维蛋白溶解药物）注射用重组人尿激酶原为孕妇禁用而哺乳期妇女可用的药品，眼科用药雷珠单抗注射液为孕妇慎用而哺乳期妇女禁用的药品。
2.2.3 老年人和肝/肾功能异常者 虽然73种发生率为1%～<10%的可致严重不良反应药品中，无老年人禁用药品，但考虑到老年人肝肾功能较弱，在用药时应谨慎。此外，麻醉用药中的注射用盐酸丁卡因应禁用于肾功能异常者。
2.3 发生率为0.1%～<1%的可致严重不良反应药品在特殊人群中的使用情况
发生率为0.1%～<1%的可致严重不良反应药品共有61种，包括肿瘤用药20种、心血管系统药物8种、内分泌系统药物2种、免疫系统药物1种、生殖系统药物1种、神经系统药物10种、镇痛药物3种、麻醉用药9种、眼科用药1种、抗病毒药物3种、其他药物3种。发生率为0.1%～<1%的可致严重不良反应药品在特殊人群中的禁用类别如图4所示。
2.3.1 儿童 由图4可知，61种发生率为0.1%～<1%的可致严重不良反应药品中，儿童禁用药品有20种，其中肿瘤用药12种（占60.0%）。41种儿童可用药品中，与发生率≥1%的可致严重不良反应药品相比，肿瘤用药占比下降，心血管系统和神经系统药物占比上升;此外，一些抗病毒药物、内分泌系统药物和造影剂均可用于儿童。
2.3.2 孕妇、哺乳期妇女 由图4可知，61种发生率为0.1%～<1%的可致严重不良反应药品中，孕妇和哺乳期妇女均禁用的药品有27种。二者禁用的药品种类略有差别：肿瘤用药占比仍为最高;3种抗病毒药物[替比夫定片、阿德福韦酯片（国产）、阿德福韦酯片（进口）]均为禁用;部分神经系统药物在哺乳期妇女中禁用但在孕妇中可权衡利弊使用;3种造影剂（碘普罗胺注射液、碘比醇注射液、碘佛醇注射液）在孕妇中禁用但在哺乳期妇女中可权衡利弊使用。
2.3.3 老年人和肝/肾功能异常者 61种发生率为0.1%～<1%的可致严重不良反应药品中，老年人禁用药品有1种，为地诺前列酮阴道栓。肝/肾功能异常者无禁用药品。
2.4 发生率<0.1%的可致严重不良反应药品在特殊人群中的使用情况
发生率<0.1%的可致严重不良反应药品共有357种，包括18大類，其中血液系统药物的品种数最多，为64种;耳鼻喉及口腔科药物最少，为2种。发生率<0.1%的可致严重不良反应药品在特殊人群中的禁用类别如图5所示。
2.4.1 儿童 由图5可知，357种发生率<0.1%的可致严重不良反应药品中，儿童禁用药品有107种，其中血液系统药物品种数最多，为20种（包括8种抗血小板药物、5种抗凝血药物等）;其次为生殖系统与精神系统药物，均为14种。 2.4.2 孕妇、哺乳期妇女 由图5可知，357种发生率<0.1%的可致严重不良反应药品中，孕妇禁用药品品种数多于哺乳期妇女，为174种，其中心血管系统药物品种数最多，为43种（包括血脂调节药物14种、血管紧张素受体拮抗药11种等）;哺乳期妇女禁用药品有120种，其中血液系统药物品种数最多，为28种（包括抗凝血药物11种、抗血小板药物11种等）。
2.4.3 老年人和肝/肾功能异常者 由图5可知，357种发生率<0.1%的可致严重不良反应药品中，老年人禁用药品有12种，包括抗微生物药物1种（利巴韦林胶囊）、精神系统药物1种（盐酸哌甲酯缓释片）、呼吸系统药物3種和生殖系统药物7种。肝/肾功能异常者禁用米索前列醇片、吲哚美辛栓;急性肾功能异常者禁用唑来膦酸注射液。
3 讨论
本研究按照《指南》评分细则中的赋分方法对我院1 172种化学药品进行评分，再分别筛选“安全性”维度下不良反应分值为1、2、3、4的药品，得出发生率≥10%的可致严重不良反应药品共18种，发生率为1%～<10%的可致严重不良反应药品共73种，发生率为0.1%～<1%的可致严重不良反应药品共61种，发生率<0.1%的可致严重不良反应药品共357种。其中，肿瘤用药的严重不良反应发生率较高，故临床需密切关注特殊人群使用肿瘤药物的情况;儿童、孕妇和哺乳期妇女的禁用药物较多，需谨慎用药。
3.1 特殊人群安全用药问题
儿童正处于生长发育期，其肝脏代谢酶活性、肾清除率、脂肪含量、血容量、血脑屏障等与成人存在较大差异。据WHO数据显示，患病儿童约占患病人口总数的20%，每年5岁以下儿童的死亡人数中有2/3死于用药不当，故解决儿童用药安全问题刻不容缓[22-25]。孕妇和哺乳期妇女需兼顾药物对疾病的治疗作用与对胎儿或婴儿的危害作用，用药规范尚未统一，临床用药大多依靠经验。老年人和肝/肾功能异常者的生理功能较弱，对药物的敏感性和耐受性较低，常规剂量药物对这3类人群的治疗效果会因个体差异而存在差别。以上特殊人群的安全用药问题是临床亟待解决的难点、重点。
本研究结果显示，儿童禁用药品合计173种，因其说明书明确其具有器官毒性、细胞毒性且无指南推荐可用于儿童，故临床用药需格外谨慎。孕妇和哺乳期妇女禁用药品分别为278、228种，因其具有胚胎毒性、生殖毒性等而被禁用于孕期或哺乳期。老年人禁用药品13种，大部分为专科用药。肝功能异常者禁用药品5种，肾功能异常者禁用药品7种，多为对肝/肾毒性较强的肿瘤用药。其中，儿童、孕妇和哺乳期妇女的禁用药品品种数远超老年人和肝/肾功能异常者，需重点关注。
特殊人群用药存在药品说明书未明确而在其临床诊疗指南中却为推荐用药的情况。2019年版《中华人民共和国药品管理法》明确指出，医疗机构应当遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药，而不能仅仅以药品说明书为准[26]，故高质量的循证药学研究是指导特殊人群临床合理用药的基石。本研究基于《指南》中量化评分细则，利用循证资料按照不良反应的严重程度和发生率对我院1 172种化学药品赋予相应分值，通过所赋分值得知特殊人群使用可致严重不良反应药品的可行性，可为特殊人群（尤其是儿童）的安全用药提供高质量循证依据，减少用药差错。
3.2 我院药品综合评价数据库的应用意义
该药品综合评价数据库可快速为我院特殊人群的安全用药提供有效信息，指导儿童、孕妇、哺乳期妇女、老年人、肝功能异常者和肾功能异常者等6类特殊人群合理用药;在严重不良反应发生率高的药品使用过程中，依据循证结果赋予的安全性评分分值指导临床用药，可尽量避免特殊人群发生药品不良反应，尤其能使儿童、孕妇和哺乳期妇女避免使用存在禁忌证的药物。
3.3 展望
基于《指南》量化评分细则对医疗机构在用药品进行评价尚处于起步阶段，药品属性的实时变化会导致评分规则、评价结果不断更新变化，故药师需及时掌握药品的前沿动态及属性才能精准赋予药品分值。另外，因循证质量直接关乎评分结果的可信度，故循证方法仍需不断深化及拓展，评价体系仍需不断细化及完善，只有将量化评分规则精细化、评价过程动态化、评价结果精准化，所得的评价分数才能正确引导药师和医师合理用药。
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（收稿日期：2020-12-18 修回日期：2021-08-11）
（编辑：胡晓霖）