论文部分内容阅读
摘要：目的 探讨乳腺癌中医证型与乳腺癌的中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）表达的相关性。方法 采用常规免疫组化法检测216例临床病理诊断明确及资料完整的乳腺癌组织中的ER和PR的表达，并分为ER、PR均阴性组和ER、PR均阳性组。另外，收集所有患者的临床病理特征、舌脉及脉象。结果 ER和PR均阴性组的百分比为47.2%，ER和PR均阳性组的百分比为52.7%；ER、PR均阳性组肝郁气滞证型的比例较高，差异具有统计学意义（P<0.05）；结论 ER、PR均阳性与均阴性，两者中医证型存在不同，辨证论治可明显改善患者临床疗效，提高生存质量，为中医药在分子学领域开辟新道路。
关键词：乳腺癌中医证型；雌激素受体；孕激素受体；免疫组化
中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2018）11-0028-03
【Abstract】Objective： To study the correlation between the TCM syndromes of breast cancer and the expression of estrogen receptor （ER） and progesterone receptor （PR） in breast cancer. Methods： The expressions of ER and PR in the tissues of 216 breast cancer patients with clear pathological diagnosis and complete data were detected by routine immunohistochemistry. The patients were divided into ER and PR negative groups and ER and PR positive groups. In addition， the clinicopathological features， tongue and pulse of all the patients were collected. Results： The percentage of ER and PR negative group was 47.2%， and the percentage of ER and PR positive group was 52.7%. The proportion of the liver stagnation？syndrome？of ER and PR positive group was higher. The difference was statistically significant （P
【Key words】TCM syndrome type of breast cancer， estrogen receptor， progesterone receptor， immunohistochemistry
乳腺癌是危害女性健康最常見恶性肿瘤之一，而我国是乳腺癌发病率增长最快的国家之一，且发病年龄呈年轻化趋势，发病中位年龄为48岁，比西方国家足足提早了10年[1]。乳腺癌雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的表达可指导乳腺癌内分泌治疗，同时也是乳腺癌预后的重要因素之一。ER、PR均阴性，则且易复发转移，预后差。通过长期临床观察，发现ER、PR受体的表达与中医证型间存在一定相关性，故本研究通过检测216例乳腺癌组织ER、PR表达情况，进而探讨ER、PR表达与中医证型间的相关性。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集2012年1月—2015年12月，以本院为主要医疗单位诊治的乳腺癌患者216例。患者均经病理学检查确诊。患者年龄17～80岁，平均年龄（52.08±12.23）岁，均为女性。
1.2 ER、PR表达检测
1.2.1 检测方法 所有标本均为常规石蜡切片。病理检查确诊后，采用免疫组化S-P法检测ER、PR表达。
1.2.2 结果判定 阳性染色细胞：肿瘤上皮细胞核内呈均匀棕黄色颗粒，灶性及散在分布，部分病例核膜亦可着色，背景清晰。阳性表达判定：采用阳性百分比计数法，计数500个肿瘤细胞内每100个肿瘤细胞中阳性肿瘤细胞数，若≥15%则判定为阳性表达。
1.3 乳腺癌中医证型分类 根据《中华中医药学会标准/肿瘤中医诊疗指南》中乳腺癌的证型分类[2]，将乳腺癌分为肝郁气滞证、热毒蕴结证、冲任失调证、气血两虚证、脾胃虚弱证、肝肾阴虚证。
1.4 统计学方法 采用SPSS21.0软件包完成统计学分析。临床病理特征[年龄、月经状态、肿瘤大小、病理分型、淋巴结情况、临床分期、受体表达情况及中医证型，各数据描述采用百分比、χ2检验，取P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 ER、PR受体表达情况 ER和PR均阴性组的百分比为47.2%（102/216），ER和PR均阳性组的百分比为52.7%（114/216）；
2.2 乳腺癌中医证型在ER、PR均阳性组及ER、PR均阴性组之间的分布 ER、PR阴性组肝郁气滞证28例（27.4%），热毒蕴结证13例（12.7%），冲任失调证35例（34.3%），气血两虚证6例（5.9%），脾胃虚弱证16例（15.7%），肝肾阴虚证4例（3.9%）。ER、PR均阳性组肝郁气滞证69例（60.5%），热毒蕴结证13例（11.4%），冲任失调证5例（4.3%），气血两虚证6例（5.3%），脾胃虚弱证17例（14.9%），肝肾阴虚证4例（3.5%）；2组相比，ER、PR均阳性组肝郁气滞证比例较高，经过检验中医证型内部构成有差异，差异具有统计学意义（χ2=39.315，P=0.000，表1）。 3 讨论
乳腺癌的发生发展与性激素有关，早在1896年，Beatson就应用卵巢切除术治疗晚期乳腺癌，使30%的病例获得长期缓解，但直到1971年，Jensen发现，乳腺癌患者的癌组织中含有大量雌二醇受体和孕激素受体存在，以后临床工作者才对雌孕激素激素受体的表达状态关注[3]。PR与ER是功能相似的蛋白质，ER阳性者约2/3PR亦呈阳性。PR蛋白可引起和增强性激素对ER的反应，二者亦可协同促进乳腺癌的发生[4、5]。ER、PR在正常乳腺上皮细胞都有存在，当细胞发生癌变时，ER、PR会出现部分或全部缺失或过度表达。如果细胞仍保留ER和（或）PR，则该乳腺癌细胞的生长和增殖仍然受内分泌的调控，称为激素依赖性乳腺癌；如果ER和（或）PR缺失，则该乳腺癌细胞的生长和增殖不再受内分泌的调控，称为非激素依赖性乳腺癌。激素依赖性乳腺癌也就是乳腺癌有ER、PR的表达提示其具有相对良好的预后及对内分泌治疗敏感。有研究显示ER、PR均为阳性者对内分泌治疗的有效率达到80.0%左右，而ER、PR均为阴性者有效率仅为6.0%[6、7]。
乳腺癌在中医古籍中无与之相对应的病名记载，但该病属于“乳岩”、“乳石痈”等范畴，《徐评外科正宗》曰：“夫乳病者，乳房为阳明胃经所司，乳头厥阴肝经所属……。有忧郁伤肝，肝气滞而结肿……，又忧郁伤肝，思虑伤脾，积想在心，所愿不得志，至经络痞涩，聚成结核，初如豆子大，渐若围棋子，半年一年，不疼不痒，渐渐而大，始生疼痛，痛则无解，日后肿如堆栗……，深者如岩穴，凸者若泛莲，疼痛连心，出血则臭，其时五脏俱衰，四大不救，名曰乳岩”。《丹溪心法》中认为“若不得于夫，不得于舅姑，忧怒郁闷，朝夕积累，脾气消阻，肝气横逆，可生成隐核，数十年后即疮陷为乳岩”，《妇人大全良方》”肝脾郁怒，气血亏损，名曰乳岩”。大致描述了乳腺癌虚实夹杂的病因病机，其发病与多种因素相关，其中最重要的因素是情绪。后世医家对乳腺癌的病症分型见解颇多，本文沿用《中华中医药学会标准/肿瘤中医诊疗指南》2008版中乳腺癌的证型分类，分为肝郁气滞证、热毒蕴结证、冲任失调证、气血两虚证、脾胃虛弱证、肝肾阴虚证。本研究显示ER、PR的表达与中医证型间的相关，其中ER、PR均阳性组肝郁气滞证（60.5%）明显多于其它类型，2组相比，差异具有统计学意义（P=0.000<0.005）。ER、PR均阴性组冲任失调证35例（34.3%）。由此说明ER、PR均阳性与均阴性，两者中医证型存在不同。有研究显示活血化瘀行气的中药明显抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞调亡的作用[8、9、10]，而中医辨证施治可以改善临床症状，调高生存质量，增加体重，延长生存期[11]，但其分子机理有待进一步研究。
本研究存在一些局限性，首先，病例数少，需要继续进行大样本研究支持。其次，病例资料不全难以纳入分析，需要更系统全面的数据分析支持。最后，本研究只得出了乳腺癌中医证型与雌孕激素受体间相关联，未涉及中医治疗这些患者的疗效及生存期变化，希望在接下来的研究中完善。综上所述，乳腺癌的中医证型与雌孕激素相关，并均有独特的临床表现。
参考文献：
[1]乔友林.中国乳腺癌流行病学调研项目[EB/OL].http：//meeting.dxy.cn/article/11198.2011-3-29.
[2]中华中医药学会标准.肿瘤中医诊疗指南[M].北京：中国中医药出版社，2008.
[3]顾群浩，蔡照弟，张胜华.乳腺癌辨证分型与雌孕激素受体的相关性分析[J].辽宁中医杂志，2004，6（31）：463-464.
[4]Tanos T，Rojo LJ，Echeverria P，et al.ER and PR signaling nods during mammary gland development.Braest Cancer Res，2012，14：210.
[5]徐红.乳腺良、恶性疾病与血清雌、孕激素及雌孕激素受体的关系[J].中华临床医师杂志，2013，12（7）：5275-5276.
[6]董亚文，孙华.雌、孕激素受体及癌基因 C-erbB-2 在 150例乳腺癌中的表达及与临床治疗预后的关系[J].黑龙江医学，2014，1（38）：8-9.
[7]李树玲.乳腺肿瘤学[M].北京：科学技术文献出版社，2000：306.
[8]李晓华，孙毅毅.莪术油通过诱导细胞凋亡抑制人乳腺癌 MDA-MB-231 细胞增殖[J].西部医学，2011，23（5）：811-813.
[9]韩向晖，叶依依，郭保凤，等.桔梗皂苷 D 配伍不同中药有效成分对乳腺癌 MDA-MB-231 细胞增殖及侵袭的影响[J].中西医结合学报，2012，10（1）：67-74.
[10]韩璐，孙甲友，周丽，等.没药化学成分和药理作用研究进展[J].亚太传统医药，2015，11（2）：40-41.
[11]陆明，邓皖利，王巧琳.中医辨证治疗三阴性乳腺癌 48 例临床观察[J].新中医，2011，43（10）：75-76.
关键词：乳腺癌中医证型；雌激素受体；孕激素受体；免疫组化
中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2018）11-0028-03
【Abstract】Objective： To study the correlation between the TCM syndromes of breast cancer and the expression of estrogen receptor （ER） and progesterone receptor （PR） in breast cancer. Methods： The expressions of ER and PR in the tissues of 216 breast cancer patients with clear pathological diagnosis and complete data were detected by routine immunohistochemistry. The patients were divided into ER and PR negative groups and ER and PR positive groups. In addition， the clinicopathological features， tongue and pulse of all the patients were collected. Results： The percentage of ER and PR negative group was 47.2%， and the percentage of ER and PR positive group was 52.7%. The proportion of the liver stagnation？syndrome？of ER and PR positive group was higher. The difference was statistically significant （P
【Key words】TCM syndrome type of breast cancer， estrogen receptor， progesterone receptor， immunohistochemistry
乳腺癌是危害女性健康最常見恶性肿瘤之一，而我国是乳腺癌发病率增长最快的国家之一，且发病年龄呈年轻化趋势，发病中位年龄为48岁，比西方国家足足提早了10年[1]。乳腺癌雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的表达可指导乳腺癌内分泌治疗，同时也是乳腺癌预后的重要因素之一。ER、PR均阴性，则且易复发转移，预后差。通过长期临床观察，发现ER、PR受体的表达与中医证型间存在一定相关性，故本研究通过检测216例乳腺癌组织ER、PR表达情况，进而探讨ER、PR表达与中医证型间的相关性。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集2012年1月—2015年12月，以本院为主要医疗单位诊治的乳腺癌患者216例。患者均经病理学检查确诊。患者年龄17～80岁，平均年龄（52.08±12.23）岁，均为女性。
1.2 ER、PR表达检测
1.2.1 检测方法 所有标本均为常规石蜡切片。病理检查确诊后，采用免疫组化S-P法检测ER、PR表达。
1.2.2 结果判定 阳性染色细胞：肿瘤上皮细胞核内呈均匀棕黄色颗粒，灶性及散在分布，部分病例核膜亦可着色，背景清晰。阳性表达判定：采用阳性百分比计数法，计数500个肿瘤细胞内每100个肿瘤细胞中阳性肿瘤细胞数，若≥15%则判定为阳性表达。
1.3 乳腺癌中医证型分类 根据《中华中医药学会标准/肿瘤中医诊疗指南》中乳腺癌的证型分类[2]，将乳腺癌分为肝郁气滞证、热毒蕴结证、冲任失调证、气血两虚证、脾胃虚弱证、肝肾阴虚证。
1.4 统计学方法 采用SPSS21.0软件包完成统计学分析。临床病理特征[年龄、月经状态、肿瘤大小、病理分型、淋巴结情况、临床分期、受体表达情况及中医证型，各数据描述采用百分比、χ2检验，取P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 ER、PR受体表达情况 ER和PR均阴性组的百分比为47.2%（102/216），ER和PR均阳性组的百分比为52.7%（114/216）；
2.2 乳腺癌中医证型在ER、PR均阳性组及ER、PR均阴性组之间的分布 ER、PR阴性组肝郁气滞证28例（27.4%），热毒蕴结证13例（12.7%），冲任失调证35例（34.3%），气血两虚证6例（5.9%），脾胃虚弱证16例（15.7%），肝肾阴虚证4例（3.9%）。ER、PR均阳性组肝郁气滞证69例（60.5%），热毒蕴结证13例（11.4%），冲任失调证5例（4.3%），气血两虚证6例（5.3%），脾胃虚弱证17例（14.9%），肝肾阴虚证4例（3.5%）；2组相比，ER、PR均阳性组肝郁气滞证比例较高，经过检验中医证型内部构成有差异，差异具有统计学意义（χ2=39.315，P=0.000，表1）。 3 讨论
乳腺癌的发生发展与性激素有关，早在1896年，Beatson就应用卵巢切除术治疗晚期乳腺癌，使30%的病例获得长期缓解，但直到1971年，Jensen发现，乳腺癌患者的癌组织中含有大量雌二醇受体和孕激素受体存在，以后临床工作者才对雌孕激素激素受体的表达状态关注[3]。PR与ER是功能相似的蛋白质，ER阳性者约2/3PR亦呈阳性。PR蛋白可引起和增强性激素对ER的反应，二者亦可协同促进乳腺癌的发生[4、5]。ER、PR在正常乳腺上皮细胞都有存在，当细胞发生癌变时，ER、PR会出现部分或全部缺失或过度表达。如果细胞仍保留ER和（或）PR，则该乳腺癌细胞的生长和增殖仍然受内分泌的调控，称为激素依赖性乳腺癌；如果ER和（或）PR缺失，则该乳腺癌细胞的生长和增殖不再受内分泌的调控，称为非激素依赖性乳腺癌。激素依赖性乳腺癌也就是乳腺癌有ER、PR的表达提示其具有相对良好的预后及对内分泌治疗敏感。有研究显示ER、PR均为阳性者对内分泌治疗的有效率达到80.0%左右，而ER、PR均为阴性者有效率仅为6.0%[6、7]。
乳腺癌在中医古籍中无与之相对应的病名记载，但该病属于“乳岩”、“乳石痈”等范畴，《徐评外科正宗》曰：“夫乳病者，乳房为阳明胃经所司，乳头厥阴肝经所属……。有忧郁伤肝，肝气滞而结肿……，又忧郁伤肝，思虑伤脾，积想在心，所愿不得志，至经络痞涩，聚成结核，初如豆子大，渐若围棋子，半年一年，不疼不痒，渐渐而大，始生疼痛，痛则无解，日后肿如堆栗……，深者如岩穴，凸者若泛莲，疼痛连心，出血则臭，其时五脏俱衰，四大不救，名曰乳岩”。《丹溪心法》中认为“若不得于夫，不得于舅姑，忧怒郁闷，朝夕积累，脾气消阻，肝气横逆，可生成隐核，数十年后即疮陷为乳岩”，《妇人大全良方》”肝脾郁怒，气血亏损，名曰乳岩”。大致描述了乳腺癌虚实夹杂的病因病机，其发病与多种因素相关，其中最重要的因素是情绪。后世医家对乳腺癌的病症分型见解颇多，本文沿用《中华中医药学会标准/肿瘤中医诊疗指南》2008版中乳腺癌的证型分类，分为肝郁气滞证、热毒蕴结证、冲任失调证、气血两虚证、脾胃虛弱证、肝肾阴虚证。本研究显示ER、PR的表达与中医证型间的相关，其中ER、PR均阳性组肝郁气滞证（60.5%）明显多于其它类型，2组相比，差异具有统计学意义（P=0.000<0.005）。ER、PR均阴性组冲任失调证35例（34.3%）。由此说明ER、PR均阳性与均阴性，两者中医证型存在不同。有研究显示活血化瘀行气的中药明显抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞调亡的作用[8、9、10]，而中医辨证施治可以改善临床症状，调高生存质量，增加体重，延长生存期[11]，但其分子机理有待进一步研究。
本研究存在一些局限性，首先，病例数少，需要继续进行大样本研究支持。其次，病例资料不全难以纳入分析，需要更系统全面的数据分析支持。最后，本研究只得出了乳腺癌中医证型与雌孕激素受体间相关联，未涉及中医治疗这些患者的疗效及生存期变化，希望在接下来的研究中完善。综上所述，乳腺癌的中医证型与雌孕激素相关，并均有独特的临床表现。
参考文献：
[1]乔友林.中国乳腺癌流行病学调研项目[EB/OL].http：//meeting.dxy.cn/article/11198.2011-3-29.
[2]中华中医药学会标准.肿瘤中医诊疗指南[M].北京：中国中医药出版社，2008.
[3]顾群浩，蔡照弟，张胜华.乳腺癌辨证分型与雌孕激素受体的相关性分析[J].辽宁中医杂志，2004，6（31）：463-464.
[4]Tanos T，Rojo LJ，Echeverria P，et al.ER and PR signaling nods during mammary gland development.Braest Cancer Res，2012，14：210.
[5]徐红.乳腺良、恶性疾病与血清雌、孕激素及雌孕激素受体的关系[J].中华临床医师杂志，2013，12（7）：5275-5276.
[6]董亚文，孙华.雌、孕激素受体及癌基因 C-erbB-2 在 150例乳腺癌中的表达及与临床治疗预后的关系[J].黑龙江医学，2014，1（38）：8-9.
[7]李树玲.乳腺肿瘤学[M].北京：科学技术文献出版社，2000：306.
[8]李晓华，孙毅毅.莪术油通过诱导细胞凋亡抑制人乳腺癌 MDA-MB-231 细胞增殖[J].西部医学，2011，23（5）：811-813.
[9]韩向晖，叶依依，郭保凤，等.桔梗皂苷 D 配伍不同中药有效成分对乳腺癌 MDA-MB-231 细胞增殖及侵袭的影响[J].中西医结合学报，2012，10（1）：67-74.
[10]韩璐，孙甲友，周丽，等.没药化学成分和药理作用研究进展[J].亚太传统医药，2015，11（2）：40-41.
[11]陆明，邓皖利，王巧琳.中医辨证治疗三阴性乳腺癌 48 例临床观察[J].新中医，2011，43（10）：75-76.