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摘要：类风湿关节炎（RA）是一种小关节、多关节受累的慢性自身免疫性疾病，到目前为止，RA的病因很多，确切的发病机制不明，单核/巨噬细胞、中性粒细胞也参与了RA的发展。巨噬细胞极化越来越受重视，巨噬细胞极化在难治疾病中的发病机制中的作用也成为新热点。本文将近期内巨噬细胞极化在RA发病机制中作用和调控的研究进展进行综述。
关键词：巨噬细胞极化、类风湿关节炎、调控
【中图分类号】R593.22 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2019）04-054-02
Rheumatoid arthritis is a kind of chronic self-immune disease with small joint and multi-joint involvement. So far， the cause of RA is a lot， such as smoking， infection and so on. The exact pathogenesis is unclear， and mononuclear/ macrophage and neutrophils are also involved in the development of RA. Macrophage polarization is becoming more and more important， and the role of macrophage polarization in the pathogenesis of refractory diseases has also become a new hot spot. In this paper， the research progress of the role and regulation of macrophage polarization in the pathogenesis of RA is reviewed.
Key words： macrophage polarization;Rheumatoid arthritis;regulate
类风湿关节炎（RA）是一种常见的以手足等小關节肿痛为特征的慢性疾病，主要侵犯外周小关节，大关节也可受累。RA在世界上几乎所有的地区和种族中都有发现，可以发生在任何年龄，女性更易患疾病。目前RA发病机制不明，巨噬细胞也参与RA的发生。在本篇综述中，概括了巨噬细胞的不同分型和巨噬细胞极化在RA中的作用。
1.巨噬细胞极化的分型和调控
巨噬细胞具有强大的可塑性，细胞处于不同的环境中可转化为不同的表型，呈现不同的功能，这称为巨噬细胞极化。人们将巨噬细胞分为：经典活化巨噬细胞（即M1型）和选择活化巨噬细胞（即M 2型）[1]。
1.1巨噬细胞的分型
1.1.1 M1型巨噬细胞
M1型通过干扰素（IFN-γ）、脂多糖和TNF-α等促炎因子被激活[2]，分泌大量的IL-1β、TNF-α、IL-12等的促炎因子和CXCL9等的趋化因子。
1.1.2 M2型巨噬细胞
M2型在受到IL-4、IL-10等刺激后[3]，分泌大量抑制因子IL-10、IL-4等[3]。
1.2巨噬细胞极化的调控
巨噬细胞极化是受多因素调控的，如信号分子、促炎因子等。本文总结了JAK/STAT信号通路和Notch信号通路。虽然目前对巨噬细胞的极化及不同类型巨噬细胞的功能有一定了解，但是对巨噬细胞的极化及其相互转化的具体机制还不熟悉。
2.RA中巨噬细胞极化的调控因子和治疗靶点
RA是一种慢性炎性疾病，其特征是关节滑膜炎症和随后的软骨破坏和骨侵蚀。研究表明，巨噬细胞极化与信号传导通路、转录因子等有关。掌握巨噬细胞极化调控机制，对于RA患者的靶向治疗有着历史性的改变。
2.1 Notch信号通路的调节
Notch信号通路调控着细胞、组织乃至器官的增殖分化。研究发现，RA的发病机制涉及Notch信号的激活[5]。Notch信号通路中的的配体和受体相结合，激活Notch信号导致Notch再受体分泌酶介导的分裂，释放进入核内的Notch区。NiCd重组蛋白jκ，进一步激活了Notch靶基因的转录[5]。RA滑膜组织促进骨髓来源巨噬细胞Notch的激活，导致M1型极化，并且Notch抑制受损，并且通过减少M1型以减少关节组织损伤，因此减少M1型对于RA是有利的，然后他们发现Notch抑制剂减少TNF诱导的M1型形成并促进M2型，从而缓解RA症状[4]。
2.2 JAK/STAT信号通路的调节
JAK/STAT是一种通过细胞因子来进行刺激的信号通路。首先受体和相应的配体结合后，使得受体二聚化，随后二聚化的受体激活了JAK，使得JAK将STAT磷酸化形成二聚体，随后STAT解离并转移到细胞核中，并发挥作用。JAK介导的细胞内信号转导组成了
环形反馈通路，不断加剧细胞因子吸引和激活T细胞及其他细胞，造成关节的炎症和损伤。JAK激酶抑制剂通过抑制JAK激酶，阻碍M1型的形成[6]。新型JAK抑制剂对RA的靶向免疫调节作用得到了风湿领域的认可，为治疗提供了新的选择。
3.总结和展望
RA是一种慢性炎症性疾病，M1/M2型巨噬细胞动态平衡与RA的病情活动和预后有关。在近几年来，巨噬细胞极化在RA中的作用得到越来越多的认可，因此，如果对于巨噬细胞极化的相关的可调控因子进行合理的干预或者更大胆一些扭转已经存在的巨噬细胞极化失衡，极有可能是成为治疗RA的新契机。 參考文献：
[1]Schwartz YS，Svistelnik AV.Functional phenotypes of macrophages and the M1—M2 polarization concept.PartⅠ.Proinflammatory phenotype[J].Biochem istry （Mosc），2012，77 （3）：246—260.
[2]Zhu L，Zhao Q，Yang T，et al.Cellular metabolism and macrophage functional polarization[J].Int Rev Immunol，2015， 34（1）：82-100.
[3]He D，Kou X，Luo Q，et al.Enhanced M1/M2 macrophage ratio promotes orthodontic root resorption[J].J Dent Res，2015，94（1）： 129-139.
[4]W.Sun，H.Zhang，H.Wang，Y.G.Chi，M.Wang，C.T.Ritchlin，A.Kiernan，B.F.Boyce，L.Xing，Targeting Notch-activated M1 macrophages attenuates joint tissue damage in a mouse model of inflammatory arthritis，J. Bone Miner.Res.（2017）.
[5]W.K.Kim，V.Meliton，S.Tetradis，Osteogenic oxysterol，20（S）-hydroxycholesterol，induces notch target gene expression in bone marrow stromal cells，J. Bone Miner.Res.25 （4） （2010） 782-795.
[6]Nakayamada S，Kubo S，Iwata S，et al.Recent progress in JAK in hibitors for the treatment of rheumatoid arthritis.BioDrugs， 2016，30：407-19.
关键词：巨噬细胞极化、类风湿关节炎、调控
【中图分类号】R593.22 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2019）04-054-02
Rheumatoid arthritis is a kind of chronic self-immune disease with small joint and multi-joint involvement. So far， the cause of RA is a lot， such as smoking， infection and so on. The exact pathogenesis is unclear， and mononuclear/ macrophage and neutrophils are also involved in the development of RA. Macrophage polarization is becoming more and more important， and the role of macrophage polarization in the pathogenesis of refractory diseases has also become a new hot spot. In this paper， the research progress of the role and regulation of macrophage polarization in the pathogenesis of RA is reviewed.
Key words： macrophage polarization;Rheumatoid arthritis;regulate
类风湿关节炎（RA）是一种常见的以手足等小關节肿痛为特征的慢性疾病，主要侵犯外周小关节，大关节也可受累。RA在世界上几乎所有的地区和种族中都有发现，可以发生在任何年龄，女性更易患疾病。目前RA发病机制不明，巨噬细胞也参与RA的发生。在本篇综述中，概括了巨噬细胞的不同分型和巨噬细胞极化在RA中的作用。
1.巨噬细胞极化的分型和调控
巨噬细胞具有强大的可塑性，细胞处于不同的环境中可转化为不同的表型，呈现不同的功能，这称为巨噬细胞极化。人们将巨噬细胞分为：经典活化巨噬细胞（即M1型）和选择活化巨噬细胞（即M 2型）[1]。
1.1巨噬细胞的分型
1.1.1 M1型巨噬细胞
M1型通过干扰素（IFN-γ）、脂多糖和TNF-α等促炎因子被激活[2]，分泌大量的IL-1β、TNF-α、IL-12等的促炎因子和CXCL9等的趋化因子。
1.1.2 M2型巨噬细胞
M2型在受到IL-4、IL-10等刺激后[3]，分泌大量抑制因子IL-10、IL-4等[3]。
1.2巨噬细胞极化的调控
巨噬细胞极化是受多因素调控的，如信号分子、促炎因子等。本文总结了JAK/STAT信号通路和Notch信号通路。虽然目前对巨噬细胞的极化及不同类型巨噬细胞的功能有一定了解，但是对巨噬细胞的极化及其相互转化的具体机制还不熟悉。
2.RA中巨噬细胞极化的调控因子和治疗靶点
RA是一种慢性炎性疾病，其特征是关节滑膜炎症和随后的软骨破坏和骨侵蚀。研究表明，巨噬细胞极化与信号传导通路、转录因子等有关。掌握巨噬细胞极化调控机制，对于RA患者的靶向治疗有着历史性的改变。
2.1 Notch信号通路的调节
Notch信号通路调控着细胞、组织乃至器官的增殖分化。研究发现，RA的发病机制涉及Notch信号的激活[5]。Notch信号通路中的的配体和受体相结合，激活Notch信号导致Notch再受体分泌酶介导的分裂，释放进入核内的Notch区。NiCd重组蛋白jκ，进一步激活了Notch靶基因的转录[5]。RA滑膜组织促进骨髓来源巨噬细胞Notch的激活，导致M1型极化，并且Notch抑制受损，并且通过减少M1型以减少关节组织损伤，因此减少M1型对于RA是有利的，然后他们发现Notch抑制剂减少TNF诱导的M1型形成并促进M2型，从而缓解RA症状[4]。
2.2 JAK/STAT信号通路的调节
JAK/STAT是一种通过细胞因子来进行刺激的信号通路。首先受体和相应的配体结合后，使得受体二聚化，随后二聚化的受体激活了JAK，使得JAK将STAT磷酸化形成二聚体，随后STAT解离并转移到细胞核中，并发挥作用。JAK介导的细胞内信号转导组成了
环形反馈通路，不断加剧细胞因子吸引和激活T细胞及其他细胞，造成关节的炎症和损伤。JAK激酶抑制剂通过抑制JAK激酶，阻碍M1型的形成[6]。新型JAK抑制剂对RA的靶向免疫调节作用得到了风湿领域的认可，为治疗提供了新的选择。
3.总结和展望
RA是一种慢性炎症性疾病，M1/M2型巨噬细胞动态平衡与RA的病情活动和预后有关。在近几年来，巨噬细胞极化在RA中的作用得到越来越多的认可，因此，如果对于巨噬细胞极化的相关的可调控因子进行合理的干预或者更大胆一些扭转已经存在的巨噬细胞极化失衡，极有可能是成为治疗RA的新契机。 參考文献：
[1]Schwartz YS，Svistelnik AV.Functional phenotypes of macrophages and the M1—M2 polarization concept.PartⅠ.Proinflammatory phenotype[J].Biochem istry （Mosc），2012，77 （3）：246—260.
[2]Zhu L，Zhao Q，Yang T，et al.Cellular metabolism and macrophage functional polarization[J].Int Rev Immunol，2015， 34（1）：82-100.
[3]He D，Kou X，Luo Q，et al.Enhanced M1/M2 macrophage ratio promotes orthodontic root resorption[J].J Dent Res，2015，94（1）： 129-139.
[4]W.Sun，H.Zhang，H.Wang，Y.G.Chi，M.Wang，C.T.Ritchlin，A.Kiernan，B.F.Boyce，L.Xing，Targeting Notch-activated M1 macrophages attenuates joint tissue damage in a mouse model of inflammatory arthritis，J. Bone Miner.Res.（2017）.
[5]W.K.Kim，V.Meliton，S.Tetradis，Osteogenic oxysterol，20（S）-hydroxycholesterol，induces notch target gene expression in bone marrow stromal cells，J. Bone Miner.Res.25 （4） （2010） 782-795.
[6]Nakayamada S，Kubo S，Iwata S，et al.Recent progress in JAK in hibitors for the treatment of rheumatoid arthritis.BioDrugs， 2016，30：407-19.