通过合成特异性S1PR3激动剂KRX-725，探讨S1PR3参与细菌清除的功能及其分子机制。
方法20只健康清洁级雄性C57BL/6小鼠以随机数字法分为S1PR3特异性激动剂KRX-725治疗组和对照组。采用大肠杆菌(3×106)腹腔注射诱导脓毒症模型，治疗组小鼠于模型后立即腹腔注射KRX-725(10 mg/kg)，对照组给予等体积的溶剂，比较两组小鼠48 h生存率(n＝12)。模型后24 h检测腹腔及血液细菌负荷(n＝5)，并取肺组织进行苏木精-伊红染色(HE染色)评估KRX-725治疗组及对照组的肺脏病理损伤程度(n＝3)。体外采用大肠杆菌刺激腹腔巨噬细胞(细胞∶细菌＝1∶10)，分别加入KRX-725及其对照溶剂，采用CM-H2DCFDA探针标记细胞内活性氧，酶标仪检测检测不同时间点巨噬细胞活性氧水平。庆大霉素保护实验观察KRX-725对巨噬细胞的清除细菌能力的影响。生存率分析采用Log-rank test，组间数据比较采用独立样本t检验分析，P<0.05为差异有统计学意义。
结果KRX-725治疗组脓毒症小鼠48 h生存率较对照组显著提高(P<0.05)。脓毒症模型后24 h，KRX-725治疗组较对照组血液及腹腔灌洗液中的细菌负荷显著降低(血液：t＝3.17，P<0.05；腹腔灌洗液：t＝4.07，P<0.01)，同时KRX-725可显著降低脓毒症模型肺组织损伤程度(肺损伤评分：KRX-725组1.4±0.25，对照组2.4±0.25)(t＝2.89，P<0.05)。体外实验，KRX-725治疗组较对照组可迅速上调大肠杆菌刺激后20 min及30 min细胞内活性氧的水平(20 min荧光强度：KRX-725组522.9±38.76，对照组385.9±15.90，P<0.05；30 min荧光强度：KRX-725组519.7±25.02，对照组384.5±15.28，P<0.01)。庆大霉素保护实验发现，KRX-725可显著降低细菌吞噬后3 h及6 h巨噬细胞内存活的大肠杆菌的数量(3 h：KRX-725组286.5±98.35，对照组710.8±107.8，P<0.05；6 h：KRX-725组72.5±6.45，对照组205.8±66.76，P<0.01)。
结论体内应用KRX-725可改善脓毒症小鼠生存率，降低血液及腹腔细菌负荷，减轻肺脏损伤，从而改善脓毒症预后。体外KRX-725通过上调巨噬细胞活性氧的水平，提高巨噬细胞对清除细菌的能力。