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【摘要】：当今世界上，骨质疏松症成了一种高度流行疾病，该疾病非常复杂。在医疗成本上看来，骨质疏松是一项非常昂贵的病症，它需要高昂的医疗成本，对于骨质疏松的治疗，对现在医疗事业来说是一项非常大挑战，目前，许多研究人员正在努力解开该病的发病机制。对骨质疏松症相关评估通常会与家庭史的许多信息相结合，比如说父母如果曾经有过髋部骨折的情况，那么子女发生骨折的概率将增加3倍之多。这一发现证实了骨质疏松症是具有遗传性的这一说法。骨质疏松病症的发生通常为遗传基因与生活环境，以及病症间的相互作用所引起，很少会出现由单一基因引发的情况。在研究骨质疏松症与遗传因子之间联系的过程中,相关研究人员已经从连锁图谱的相关研究，深入到了GWA（全基因组关联）研究。由于高通量等相关技术的出现，使得人类的基因组中，无数的DNA标记得到了基因分型，并且使得骨质疏松症实现了致病基因以及位点的鉴定。下面，本文将对上以概述的内容进行探讨。
【关键词】：遗传流行病学，骨质疏松症，骨折，临床应用，骨矿物密度，单核苷酸多态性
在临床中，骨质疏松症已成为一种非常棘手的全身性骨骼方面的疾病，该病的主要特征为：由于骨组织中微结构的退化以及低骨量，而造成的骨脆性的增加，这就使得骨折的概率也随之提高了[1]。由于该病的特征并不明显，因此，对于该病症的早期诊断主要为BMD（骨矿物密度）的测定。BMD是一种非常具有遗传性质的因素，它的遗传率非常之高[2]。除了这些，骨折本身其實也是具有一定遗传性的。由于这些遗传性，使得对骨折的研究变得越发困难[3]。
1 连锁分析
在对人害的基因测序完成以前，想要对疾病遗传问题进行定义，就要依靠连锁分析，它对于遗传学中的一致性原则是非常依赖的，何为一致性原则？即所有家族中的成员所拥有的DNA片段（基因位点）都是相同的。研究者可结合表型中的信息对相应的位点进行识别。然而，这种方法却往往会受到一些因素限制，由于该方法需要一系列家谱方面的资料，使得研究者们的样本缩小了许多，这就使得该方法所研究出来的数据不够有统计力。由于骨质疏松的发病群体主要为老年人，研究对象也都是老年人，研究对象的父母早已去世，想将他们的研究对象的双亲例入研究范围内，似乎是件不可能的事情[4-6]。虽然如此，由于一些特殊情况，使得连锁分析在一些方面的研究中取得非常成功的突破。LRP5则是采用连锁分析法所得到的一个非常成功的例子。
到目前为止，人们已经将对于一般人的BMD变化的基因组进行了十多个连锁扫描，但是，这种方法在敏感性以及特异性上比较缺乏，从含有多个基因的一些区域中，进行更进一步的鉴定，找出与疾病相关的一些位点，比如说一些跟骨质疏松相似的，由多个基因构成的复杂性的病症，在这种疾病中，每一个基因的作用都非常小，这就造成了该病在研究中的鉴定，在连锁峰值下，其易感基因就会变得更加困难。
2 候选基因关联研究
到目前为止，我国所发表过的跟骨质疏松症有关的候选基因方面的研究已经达到数百个。所有候选基因中，大部分都能够按照它的生物学途径，明确地将其进行分类[7]。
许多研究者，对于基因的相关研究结果都不够一致，甚至无法通过重复、严格的考验，而导致这一情况的原因非常多，可能是由于许多研究所用的样本非常有限，无法进行大量反复的研究所致，也可能是人群间一些特征上的差异引起的，总之因素之多，无从考证。
3 AWAS（全基因组关联）研究
在最近的几年间，一些用于研究基因的新兴技术以及高通量技术都得到了非常大的进展。相关课题表明，在人类的四个家族群体中，基因组最常见的SNP（单核苷酸多态性）所占的比重最大[8]。与传统方法（连锁法）比起来，如果在鉴定一项影响力非常小的基因时，用这种没有偏差的方法对数以万计的SNP进行评估，具有更充分的统计力与说服力[9]。
4 遗传基因的临床应用
由于对GWAS的研究，鉴定出了大量的遗传位点之后，许多研究者试图将这些信息与临床医疗相结合。因此，对于这些研究的了解非常重要。为了将那些罕见的以及常见的遗传位点进行准确的鉴定，就必须对GWAS进行更进一步的基因位点的深测序，它能够被当前的GWAS设计纳入。基于QTL指数模型，复杂疾病很有可能是由于多个大影响力的遗传基因以及多个小影响力的遗传基因，共同发生作用而导致的[10]。如今，已有多个研究骨质疏松症的相关遗传学表明了该模型的有效性。如果说比较罕见的变异遗传位点能够很大程度上影响复杂疾病，那么，以目前我们对GWAS方法的研究程度，可能还无法将其致病的位点鉴定出来。另外，虽然有很多变异遗传位点已经被鉴定出来，但是其相关的功能还没能被人们所发现，也无法明确它们的重要性[11-14]。对于这些罕见型遗传位点，笔者考虑的是：既然这些罕见的位点出现的概率这么低，那么，它们对一公共健康是否也会造成一定的影响呢？除此之外，到目前为止，虽然已经有很多遗传位点被鉴定出来了，但是对于它们的许多功能，人们还没有发现，对于它们的重要性也就不得而知了。不过，这些遗传位点的绝大部分都可以通过顺式作用，对基因的功能造成一定的影响。因此，想要验证这些基因位点对骨质疏松疾病的影响，就必须对这些鉴定区域内的基因进行一系列分子及细胞方面的功能研究。
5 结论
目前，人们对于这些基本的基因位点功能的鉴定能力还处于孩童时期，人们所掌握的这些信息只代表了10%以下的骨质疏松疾病在遗传易感染方面的估计[15-16]。从长远来看，对遗传基因的研究不仅仅集中于对易感性的变异位点的研究，对于这些所研究出来的信息的应用更具有重要意义。只有将这些信息应用到临床医疗中去，才有可能对这些疾病的发病、发展，以及干预结果等进行预测，对于这一成果的研究，将为医疗事业带来飞越性的发展。
参考文献
[1] 罗恋梅. 绝经后妇女骨标志物特点及染色体6q25.1区域相关基因多态性研究[D]. 中国协和医科大学, 2010：1010-1011 . [2] 张娜. 血清TGF-β、OPG和瘦素之间的关系及BMD的地区差异和融合参考数据库对诊断OP的影响[D]. 中南大学, 2009 ：1362-1363.
[3]艾纯华. 联合应用重组人骨保护素和磷酸钙骨水泥增强骨质疏松转子间区力学性能的实验研究[D]. 吉林大学, 2011：447-448 .
[4] 阿布力米提?阿木提, 张华俦, 依力哈木?托和提. 骨质疏松症合并桡骨远端骨折的治疗[J]. 地方病通报, 2009,(03) ：988-1000.
[5] 高延征,高坤,钟楚楠,郭建阔. 去卵巢后大鼠骨组织核激活因子受体配体、骨保护素蛋白表达及其与骨质疏松的相关性研究[J]. 中华实用诊断与治疗杂志, 2009,(03) ：182-183.
[6] 陈富强,汪爱萍,范丽安,杨玉琴. 雌激素受体基因多态性与子宫内膜异位症、子宫肌腺症的相关性研究[J]. 重庆医学, 2011,(13)：672-673 .
[7] 陈婷,蒋宝泉,薛俊玲,钟丕洪,安晶晶,宋晓瑜,杨剑,孙海岚,范扬. 重庆市某中小学教师骨质疏松症患病率调查分析[J]. 肠外与肠内营养, 2010,(05) ：787-789.
[8] 田峰,谢雁鸣,李淞淋,易丹辉,虞鲲,康澍,李建鹏,崔庆荣. 基于中医理论的绝经后骨质疏松症高危人群社区筛检工具研究[J]. 中医杂志, 2012,(12) ：435-436.
[11 张正龙,肖苏妹,高毅等.骨质疏松症的遗传流行病学及其临床应用[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2010,03(2):73-86.DOI:10.3969/j.issn.1674-2591.2010.02.001.
[9] 邓飞艳.骨质疏松症和良性家族性成年人肌阵挛癫痫的基因定位和鉴定[D].湖南师范大学,2006.
[10] 吴涤.分子遗传学在骨质疏松症诊断中的应用[J].中国骨质疏松杂志,2011,17(5):440-452.
[11] 傅刚,杜靖远.骨质疏松症分子遗传学的研究进展[J].中华实验外科杂志,2001,18(2):189-190.
[12] 赵红燕.骨质疏松症的遗传學研究进展[C].//第六届上海市医学会骨质疏松学术年会论文集.2010:249-252.
[13] 杨丰建,夏军,俞永林等.骨质疏松症的分子遗传学研究进展[J].国外医学(骨科学分册),2004,25(5):304-307.
【关键词】：遗传流行病学，骨质疏松症，骨折，临床应用，骨矿物密度，单核苷酸多态性
在临床中，骨质疏松症已成为一种非常棘手的全身性骨骼方面的疾病，该病的主要特征为：由于骨组织中微结构的退化以及低骨量，而造成的骨脆性的增加，这就使得骨折的概率也随之提高了[1]。由于该病的特征并不明显，因此，对于该病症的早期诊断主要为BMD（骨矿物密度）的测定。BMD是一种非常具有遗传性质的因素，它的遗传率非常之高[2]。除了这些，骨折本身其實也是具有一定遗传性的。由于这些遗传性，使得对骨折的研究变得越发困难[3]。
1 连锁分析
在对人害的基因测序完成以前，想要对疾病遗传问题进行定义，就要依靠连锁分析，它对于遗传学中的一致性原则是非常依赖的，何为一致性原则？即所有家族中的成员所拥有的DNA片段（基因位点）都是相同的。研究者可结合表型中的信息对相应的位点进行识别。然而，这种方法却往往会受到一些因素限制，由于该方法需要一系列家谱方面的资料，使得研究者们的样本缩小了许多，这就使得该方法所研究出来的数据不够有统计力。由于骨质疏松的发病群体主要为老年人，研究对象也都是老年人，研究对象的父母早已去世，想将他们的研究对象的双亲例入研究范围内，似乎是件不可能的事情[4-6]。虽然如此，由于一些特殊情况，使得连锁分析在一些方面的研究中取得非常成功的突破。LRP5则是采用连锁分析法所得到的一个非常成功的例子。
到目前为止，人们已经将对于一般人的BMD变化的基因组进行了十多个连锁扫描，但是，这种方法在敏感性以及特异性上比较缺乏，从含有多个基因的一些区域中，进行更进一步的鉴定，找出与疾病相关的一些位点，比如说一些跟骨质疏松相似的，由多个基因构成的复杂性的病症，在这种疾病中，每一个基因的作用都非常小，这就造成了该病在研究中的鉴定，在连锁峰值下，其易感基因就会变得更加困难。
2 候选基因关联研究
到目前为止，我国所发表过的跟骨质疏松症有关的候选基因方面的研究已经达到数百个。所有候选基因中，大部分都能够按照它的生物学途径，明确地将其进行分类[7]。
许多研究者，对于基因的相关研究结果都不够一致，甚至无法通过重复、严格的考验，而导致这一情况的原因非常多，可能是由于许多研究所用的样本非常有限，无法进行大量反复的研究所致，也可能是人群间一些特征上的差异引起的，总之因素之多，无从考证。
3 AWAS（全基因组关联）研究
在最近的几年间，一些用于研究基因的新兴技术以及高通量技术都得到了非常大的进展。相关课题表明，在人类的四个家族群体中，基因组最常见的SNP（单核苷酸多态性）所占的比重最大[8]。与传统方法（连锁法）比起来，如果在鉴定一项影响力非常小的基因时，用这种没有偏差的方法对数以万计的SNP进行评估，具有更充分的统计力与说服力[9]。
4 遗传基因的临床应用
由于对GWAS的研究，鉴定出了大量的遗传位点之后，许多研究者试图将这些信息与临床医疗相结合。因此，对于这些研究的了解非常重要。为了将那些罕见的以及常见的遗传位点进行准确的鉴定，就必须对GWAS进行更进一步的基因位点的深测序，它能够被当前的GWAS设计纳入。基于QTL指数模型，复杂疾病很有可能是由于多个大影响力的遗传基因以及多个小影响力的遗传基因，共同发生作用而导致的[10]。如今，已有多个研究骨质疏松症的相关遗传学表明了该模型的有效性。如果说比较罕见的变异遗传位点能够很大程度上影响复杂疾病，那么，以目前我们对GWAS方法的研究程度，可能还无法将其致病的位点鉴定出来。另外，虽然有很多变异遗传位点已经被鉴定出来，但是其相关的功能还没能被人们所发现，也无法明确它们的重要性[11-14]。对于这些罕见型遗传位点，笔者考虑的是：既然这些罕见的位点出现的概率这么低，那么，它们对一公共健康是否也会造成一定的影响呢？除此之外，到目前为止，虽然已经有很多遗传位点被鉴定出来了，但是对于它们的许多功能，人们还没有发现，对于它们的重要性也就不得而知了。不过，这些遗传位点的绝大部分都可以通过顺式作用，对基因的功能造成一定的影响。因此，想要验证这些基因位点对骨质疏松疾病的影响，就必须对这些鉴定区域内的基因进行一系列分子及细胞方面的功能研究。
5 结论
目前，人们对于这些基本的基因位点功能的鉴定能力还处于孩童时期，人们所掌握的这些信息只代表了10%以下的骨质疏松疾病在遗传易感染方面的估计[15-16]。从长远来看，对遗传基因的研究不仅仅集中于对易感性的变异位点的研究，对于这些所研究出来的信息的应用更具有重要意义。只有将这些信息应用到临床医疗中去，才有可能对这些疾病的发病、发展，以及干预结果等进行预测，对于这一成果的研究，将为医疗事业带来飞越性的发展。
参考文献
[1] 罗恋梅. 绝经后妇女骨标志物特点及染色体6q25.1区域相关基因多态性研究[D]. 中国协和医科大学, 2010：1010-1011 . [2] 张娜. 血清TGF-β、OPG和瘦素之间的关系及BMD的地区差异和融合参考数据库对诊断OP的影响[D]. 中南大学, 2009 ：1362-1363.
[3]艾纯华. 联合应用重组人骨保护素和磷酸钙骨水泥增强骨质疏松转子间区力学性能的实验研究[D]. 吉林大学, 2011：447-448 .
[4] 阿布力米提?阿木提, 张华俦, 依力哈木?托和提. 骨质疏松症合并桡骨远端骨折的治疗[J]. 地方病通报, 2009,(03) ：988-1000.
[5] 高延征,高坤,钟楚楠,郭建阔. 去卵巢后大鼠骨组织核激活因子受体配体、骨保护素蛋白表达及其与骨质疏松的相关性研究[J]. 中华实用诊断与治疗杂志, 2009,(03) ：182-183.
[6] 陈富强,汪爱萍,范丽安,杨玉琴. 雌激素受体基因多态性与子宫内膜异位症、子宫肌腺症的相关性研究[J]. 重庆医学, 2011,(13)：672-673 .
[7] 陈婷,蒋宝泉,薛俊玲,钟丕洪,安晶晶,宋晓瑜,杨剑,孙海岚,范扬. 重庆市某中小学教师骨质疏松症患病率调查分析[J]. 肠外与肠内营养, 2010,(05) ：787-789.
[8] 田峰,谢雁鸣,李淞淋,易丹辉,虞鲲,康澍,李建鹏,崔庆荣. 基于中医理论的绝经后骨质疏松症高危人群社区筛检工具研究[J]. 中医杂志, 2012,(12) ：435-436.
[11 张正龙,肖苏妹,高毅等.骨质疏松症的遗传流行病学及其临床应用[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2010,03(2):73-86.DOI:10.3969/j.issn.1674-2591.2010.02.001.
[9] 邓飞艳.骨质疏松症和良性家族性成年人肌阵挛癫痫的基因定位和鉴定[D].湖南师范大学,2006.
[10] 吴涤.分子遗传学在骨质疏松症诊断中的应用[J].中国骨质疏松杂志,2011,17(5):440-452.
[11] 傅刚,杜靖远.骨质疏松症分子遗传学的研究进展[J].中华实验外科杂志,2001,18(2):189-190.
[12] 赵红燕.骨质疏松症的遗传學研究进展[C].//第六届上海市医学会骨质疏松学术年会论文集.2010:249-252.
[13] 杨丰建,夏军,俞永林等.骨质疏松症的分子遗传学研究进展[J].国外医学(骨科学分册),2004,25(5):304-307.