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摘要：本文综述了近十多年来有关抗癫痫化合物的结构及药理研究情况，为进一步研究抗癫痫药物提供参考。
关键词：抗癫痫，化合物，进展
癫痫是一种由多种原因引起的脑部神经元群阵发性异常放电所致的发作性运动、感觉、意识、精神、植物神经功能异常的疾病，其临床症状有肌阵挛、突发性精神活动中断、意识丧失、感觉异常及情感和精神运动障碍，严重时有突发性意识丧失、先强直后阵挛性痉挛、伴有尖叫、面色青紫、口吐白沫、瞳孔扩散等，若发作持续不断，常常会危及生命[1]。癫痫临床发作类型可分为全身强直阵挛发作(大发作)、失神发作(小发作)、单纯部分性发作、复杂部分性发作(精神运动性发作)和植物神经性发作(间性发作)[2]。
1.抗癫痫药物研究开发进程
据WHO统计，目前全球癫痫患者约有5000万人，其中80%在发展中国家，相当于每10万普通人群众中有50人患病。每年还出现200万新癫痫患者。发达国家、经济转轨国家、发展中国家和不发达国家的患病率分别为5.0‰、6.1‰、7.2‰、11.2‰。我国目前约有900万癫痫患者，患病率为7.0‰，每年新发病例约40万。在发达国家，老年人癫痫患病率越来越高，而且癫痫发作的复发性增多，这使得癫痫病成为社会日益关注的健康问题[3-5]。尽管对癫痫进行了持续深入的研究，我们对癫痫病的发病原理依然所知甚少，而且目前所使用的药物对发展性部分性癫痫的病人只有50％的有效率[6]，对发展性大发作病人的有效率也只有60％～70％[7]。换而言之，至少有30％的病人对现有的药物无效，这就需要开发新的药物来治疗癫痫。
癫痫的现代药物治疗起始于1857年，即溴化钾。该药虽然有一定疗效，但不良反应明显，尤其不宜久用。抗癫痫药物的开发进程，大致上可分为3个阶段。
①从1857年应用溴化物开始到1937年，主要是1912年发现巴比妥类药（如苯巴比妥)。该类药疗效较溴剂好而不良反应相对较少，逐渐取代了溴剂。但因巴比妥类药有显著的镇静作用，且对部分患者的认知功能有影响，以后也多被其他抗癫痫药物替代。然而由于该类药物价格较低，在贫困地区仍然是有应用价值的药物，仅用这一种药物对较多患者可能取得较好的疗效。此时期的抗癫痫治疗，主要为经验性用药。
②1937~1973年，1937年，苯妥英钠用于戊四氮动物模型取得成功，1938年开始用于临床。该药的钠盐无明显镇静作用，是第一个根据动物模型研制的抗癫痫药物，可以说是抗癫痫药物的里程碑。以后又陆续开发出扑米酮(1952年) 、乙琥胺(1960年) 、卡马西平(1963年) 等药物，抗癫痫药物得到很大的发展。但疗效还不够高，一般应用单药治疗，癫痫控制率为40%~50%，采用联合用药时不良反应发生率亦较高。如苯妥英钠可引起牙龈增生、共济失调和慢性中毒性脑病等。
③1974~1986年，广谱抗癫痫药物丙戊酸钠应用于临床(1974年) 开创了抗癫痫药物的新纪元。由于该药具有广谱抗癫痫作用，疗效较其他抗癫痫药物高，而且又是第一种以作用机制为基础的抗癫痫药物，不良反应比以前的几种抗癫痫药物相对轻一些。这一阶段开展了抗癫痫药物血浆浓度监测并研究了各种抗癫痫药物在患者体内的药动学，实现了药物治疗剂量的个体化，使疗效有所提高。目前临床上使用的近95%的抗癫痫药（AEDs）是1985年前批准上市的一线抗癫痫药，如(AEDs)：苯巴比妥(Phenobarabital)、苯妥英（Phenytion）、卡马西平(Carbamazepine)、丙戊酸(Valproicacid)等。
但这些药物都没有防止癫痫发病的作用，40%的病人仍然不能很好的控制，而且长期使用这些抗癫痫药物会产生多种毒副作用，比如牙龈增生、嗜睡、共济失调、胃肠功能紊乱、贫血、骨骼系统受损及慢性中毒性脑病等，有些副作用甚至危及生命[8-11] 。
2.目前使用的主要抗癫痫药物
1987年以后，随着对癫痫发病机制的深入研究，初步阐明了抗癫痫药的作用机制，国外有关学者充分运用临床药理学技术，研制出一些疗效较好而不良反应相对较少的新型抗癫痫药物。目前国外已批准临床上应用的药物有[12,13]：唑尼沙胺(Zonisamide: ZNS)、奥卡西平(Oxacarbarmazepine: OXC)、拉莫三嗪(Lamotrigine: LTG)、非氨酯(Felbamate)、氨己烯酸(Vigabatrin)、加巴喷丁(Gabapentin: GBP)、噻加宾(Tiagbine: TGB)、托吡酯(Topiramate: TPM)、左乙拉西坦(Levetiracetam: LEV)。而在国内上市的仅三种，即托吡酯（妥泰：西安杨森）、奥卡西平（曲莱：诺华制药）和拉莫三嗪（利必通：葛兰素史克）。这些药物的上市使临床医师有了更多的选择。
虽然这些新抗癫痫药和以前的传统药物相比提高了疗效和降低毒副作用，但大多数新药仍还是伴有某些特殊的不良反应，比如认知功能障碍、急性眼部症状、严重的过敏反应等等，而且价格也大幅上涨，通常是传统药物单位价格的10～15倍。因此，研究具有抗发作谱广，可与其它抗癫痫药合用，具有多种给药途径且无严重或慢性不良反应等特点的理想抗癫痫药物具有重要意义。
3.抗癫痫药物研究开发最新进展
近年来，国际市场上抗癫痫药物的发展热点主要集中在高效、低风险和低副作用上。为此世界的医药研究人员正在努力研究开发一些新的抗癫痫药物。同时国外大制药公司也特别重视新抗癫痫药的开发，现有多种药物的研究进入临床阶段。包括：Rufinamide、Remacemide、Retigabine、Talampanel、Soretolide、Talampanel、Brivaracetam、Carabersat、Carisbamate、Lacosamide、Levetiracetam [14-20]。
这些药物的抗癫痫作用优于传统的抗癫痫药物，毒性较低，为临床治疗癫痫病提供了更好的药物。如今，抗癫痫药物市场正处在新旧产品更新换代的变革时期，不少新型抗癫痫药物的问世，其中一些有较良好的药代动力学和药效学，治疗指数高，严重不良反应少，不仅为难治性癫痫病人开辟无发作之路带来新的曙光，而且对提高癫痫病人的生活质量发生重要的影响。
4 国内外抗癫痫药市场概况
虽然目前抗癫痫药市场规模不算大，但按CAGR（年增长率）为6.8%预测，在未来十年里抗癫痫药销售额将增长一倍，抗癫痫药市场尚存较大的发展空间。事实上，医生在使用抗癫痫药物进行治疗时，仍有很多临床需要未被满足，这为企业开发及发展该市场创造了机会。因此，有理由相信，随着新产品的上市、老药适应症的扩大以及单剂有效治疗药的推出，抗癫痫药市场将不断扩大，充满商机。
与国外抗癫痫药物研究开发活跃、市场增长迅猛相比，国内市场发展平淡。2000年国际医药市场上抗癫痫药物的销售额达到6.369亿美元，而我国在整个神经系统药物中，抗癫痫药物仅占到3.8％的市场份额，由于整个神经系统药物在市场上所占份额也不是很多，因此，抗癫痫药物的销售总额不很高，全年销售额约为1.87億元左右。世界卫生组织在1980年推荐的6种抗癫痫药物是苯巴比妥、扑痫酮、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠、乙琥胺。经过20多年的发展，在国内市场上，老产品苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠仍然占据了绝对的市场份额， 其中卡马西平与丙戊酸钠两个产品合计在数量和金额上都占据抗癫痫药物市场的半壁江山。
目前国际上已有多个新型抗癫痫药物，包括非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、噻加宾、氨己烯酸和唑尼沙胺等。而我国近7成患者未接受正规治疗的现实使很多跨国公司看到了中国市场的潜力，葛兰素史克的拉莫三嗪( 利必通)、西安杨森的托吡酯( 妥泰) 、诺华制药的奥卡西平( 曲莱) 等产品已在中国上市，法国赛诺非的丙戊酸钠( 德巴金) 也将在我国上市，在这些新的抗癫痫药中，托吡酯和拉莫三嗪占据了一定的份额。但这些药物价格昂贵，对大部分患者来说很难承担得起，因此仍有大部分患者使用副作用比较多的老药，而且，多年来我国以仿制国外新药为主，很少有自行开发的新药。随着我国药品专利法的实施及加入世贸组织，自行开发新的抗癫痫药工作更为迫切。
注：文章中所涉及的公式和图表请用PDF格式打开
关键词：抗癫痫，化合物，进展
癫痫是一种由多种原因引起的脑部神经元群阵发性异常放电所致的发作性运动、感觉、意识、精神、植物神经功能异常的疾病，其临床症状有肌阵挛、突发性精神活动中断、意识丧失、感觉异常及情感和精神运动障碍，严重时有突发性意识丧失、先强直后阵挛性痉挛、伴有尖叫、面色青紫、口吐白沫、瞳孔扩散等，若发作持续不断，常常会危及生命[1]。癫痫临床发作类型可分为全身强直阵挛发作(大发作)、失神发作(小发作)、单纯部分性发作、复杂部分性发作(精神运动性发作)和植物神经性发作(间性发作)[2]。
1.抗癫痫药物研究开发进程
据WHO统计，目前全球癫痫患者约有5000万人，其中80%在发展中国家，相当于每10万普通人群众中有50人患病。每年还出现200万新癫痫患者。发达国家、经济转轨国家、发展中国家和不发达国家的患病率分别为5.0‰、6.1‰、7.2‰、11.2‰。我国目前约有900万癫痫患者，患病率为7.0‰，每年新发病例约40万。在发达国家，老年人癫痫患病率越来越高，而且癫痫发作的复发性增多，这使得癫痫病成为社会日益关注的健康问题[3-5]。尽管对癫痫进行了持续深入的研究，我们对癫痫病的发病原理依然所知甚少，而且目前所使用的药物对发展性部分性癫痫的病人只有50％的有效率[6]，对发展性大发作病人的有效率也只有60％～70％[7]。换而言之，至少有30％的病人对现有的药物无效，这就需要开发新的药物来治疗癫痫。
癫痫的现代药物治疗起始于1857年，即溴化钾。该药虽然有一定疗效，但不良反应明显，尤其不宜久用。抗癫痫药物的开发进程，大致上可分为3个阶段。
①从1857年应用溴化物开始到1937年，主要是1912年发现巴比妥类药（如苯巴比妥)。该类药疗效较溴剂好而不良反应相对较少，逐渐取代了溴剂。但因巴比妥类药有显著的镇静作用，且对部分患者的认知功能有影响，以后也多被其他抗癫痫药物替代。然而由于该类药物价格较低，在贫困地区仍然是有应用价值的药物，仅用这一种药物对较多患者可能取得较好的疗效。此时期的抗癫痫治疗，主要为经验性用药。
②1937~1973年，1937年，苯妥英钠用于戊四氮动物模型取得成功，1938年开始用于临床。该药的钠盐无明显镇静作用，是第一个根据动物模型研制的抗癫痫药物，可以说是抗癫痫药物的里程碑。以后又陆续开发出扑米酮(1952年) 、乙琥胺(1960年) 、卡马西平(1963年) 等药物，抗癫痫药物得到很大的发展。但疗效还不够高，一般应用单药治疗，癫痫控制率为40%~50%，采用联合用药时不良反应发生率亦较高。如苯妥英钠可引起牙龈增生、共济失调和慢性中毒性脑病等。
③1974~1986年，广谱抗癫痫药物丙戊酸钠应用于临床(1974年) 开创了抗癫痫药物的新纪元。由于该药具有广谱抗癫痫作用，疗效较其他抗癫痫药物高，而且又是第一种以作用机制为基础的抗癫痫药物，不良反应比以前的几种抗癫痫药物相对轻一些。这一阶段开展了抗癫痫药物血浆浓度监测并研究了各种抗癫痫药物在患者体内的药动学，实现了药物治疗剂量的个体化，使疗效有所提高。目前临床上使用的近95%的抗癫痫药（AEDs）是1985年前批准上市的一线抗癫痫药，如(AEDs)：苯巴比妥(Phenobarabital)、苯妥英（Phenytion）、卡马西平(Carbamazepine)、丙戊酸(Valproicacid)等。
但这些药物都没有防止癫痫发病的作用，40%的病人仍然不能很好的控制，而且长期使用这些抗癫痫药物会产生多种毒副作用，比如牙龈增生、嗜睡、共济失调、胃肠功能紊乱、贫血、骨骼系统受损及慢性中毒性脑病等，有些副作用甚至危及生命[8-11] 。
2.目前使用的主要抗癫痫药物
1987年以后，随着对癫痫发病机制的深入研究，初步阐明了抗癫痫药的作用机制，国外有关学者充分运用临床药理学技术，研制出一些疗效较好而不良反应相对较少的新型抗癫痫药物。目前国外已批准临床上应用的药物有[12,13]：唑尼沙胺(Zonisamide: ZNS)、奥卡西平(Oxacarbarmazepine: OXC)、拉莫三嗪(Lamotrigine: LTG)、非氨酯(Felbamate)、氨己烯酸(Vigabatrin)、加巴喷丁(Gabapentin: GBP)、噻加宾(Tiagbine: TGB)、托吡酯(Topiramate: TPM)、左乙拉西坦(Levetiracetam: LEV)。而在国内上市的仅三种，即托吡酯（妥泰：西安杨森）、奥卡西平（曲莱：诺华制药）和拉莫三嗪（利必通：葛兰素史克）。这些药物的上市使临床医师有了更多的选择。
虽然这些新抗癫痫药和以前的传统药物相比提高了疗效和降低毒副作用，但大多数新药仍还是伴有某些特殊的不良反应，比如认知功能障碍、急性眼部症状、严重的过敏反应等等，而且价格也大幅上涨，通常是传统药物单位价格的10～15倍。因此，研究具有抗发作谱广，可与其它抗癫痫药合用，具有多种给药途径且无严重或慢性不良反应等特点的理想抗癫痫药物具有重要意义。
3.抗癫痫药物研究开发最新进展
近年来，国际市场上抗癫痫药物的发展热点主要集中在高效、低风险和低副作用上。为此世界的医药研究人员正在努力研究开发一些新的抗癫痫药物。同时国外大制药公司也特别重视新抗癫痫药的开发，现有多种药物的研究进入临床阶段。包括：Rufinamide、Remacemide、Retigabine、Talampanel、Soretolide、Talampanel、Brivaracetam、Carabersat、Carisbamate、Lacosamide、Levetiracetam [14-20]。
这些药物的抗癫痫作用优于传统的抗癫痫药物，毒性较低，为临床治疗癫痫病提供了更好的药物。如今，抗癫痫药物市场正处在新旧产品更新换代的变革时期，不少新型抗癫痫药物的问世，其中一些有较良好的药代动力学和药效学，治疗指数高，严重不良反应少，不仅为难治性癫痫病人开辟无发作之路带来新的曙光，而且对提高癫痫病人的生活质量发生重要的影响。
4 国内外抗癫痫药市场概况
虽然目前抗癫痫药市场规模不算大，但按CAGR（年增长率）为6.8%预测，在未来十年里抗癫痫药销售额将增长一倍，抗癫痫药市场尚存较大的发展空间。事实上，医生在使用抗癫痫药物进行治疗时，仍有很多临床需要未被满足，这为企业开发及发展该市场创造了机会。因此，有理由相信，随着新产品的上市、老药适应症的扩大以及单剂有效治疗药的推出，抗癫痫药市场将不断扩大，充满商机。
与国外抗癫痫药物研究开发活跃、市场增长迅猛相比，国内市场发展平淡。2000年国际医药市场上抗癫痫药物的销售额达到6.369亿美元，而我国在整个神经系统药物中，抗癫痫药物仅占到3.8％的市场份额，由于整个神经系统药物在市场上所占份额也不是很多，因此，抗癫痫药物的销售总额不很高，全年销售额约为1.87億元左右。世界卫生组织在1980年推荐的6种抗癫痫药物是苯巴比妥、扑痫酮、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠、乙琥胺。经过20多年的发展，在国内市场上，老产品苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠仍然占据了绝对的市场份额， 其中卡马西平与丙戊酸钠两个产品合计在数量和金额上都占据抗癫痫药物市场的半壁江山。
目前国际上已有多个新型抗癫痫药物，包括非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、噻加宾、氨己烯酸和唑尼沙胺等。而我国近7成患者未接受正规治疗的现实使很多跨国公司看到了中国市场的潜力，葛兰素史克的拉莫三嗪( 利必通)、西安杨森的托吡酯( 妥泰) 、诺华制药的奥卡西平( 曲莱) 等产品已在中国上市，法国赛诺非的丙戊酸钠( 德巴金) 也将在我国上市，在这些新的抗癫痫药中，托吡酯和拉莫三嗪占据了一定的份额。但这些药物价格昂贵，对大部分患者来说很难承担得起，因此仍有大部分患者使用副作用比较多的老药，而且，多年来我国以仿制国外新药为主，很少有自行开发的新药。随着我国药品专利法的实施及加入世贸组织，自行开发新的抗癫痫药工作更为迫切。
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