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摘要：目的 研究阿加曲班联合氢氯比格雷治疗急性脑梗死的临床疗效及安全性。方法 将56例急性脑死患者随机分为两组，治疗组给予阿加曲班联合氯比格雷治疗组和对照组仅予氢氯比格雷治疗。记录两组患者治疗前、治疗后14d、28d的NIHSS评分、ADL评分，并定期监测凝血功能及记录治疗过程中出现的各种不良事件。结果 联合治疗组14d、28d的NIHSS评分、ADL评分均低于常规治疗组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论 应用阿加曲班联合氢氯比格雷治疗急性脑梗死安全有效。
关键词：阿加曲班；氢氯吡格雷；急性脑梗死；NIHSS评分；ADL评分
中图分类号：R742 文献标识码：A 文章编号：1005-0515（2013）7-026-02
急性脑梗死是中老年人常见的疾病，病死率和致残率极高，在我国脑卒中已居疾病死亡率首位，而急性脑梗死占全部脑卒中的80%。在有效的溶栓时间窗内对有适应征脑梗死患者采取溶栓治疗，恢复再灌注、挽救缺血半暗带是治疗成功的关键，对未能溶栓的患者，应给予抗凝、抗血小板、降纤、扩容等治疗改善脑循环[1]。关于脑梗死急性期的抗凝疗法，以往应用肝素等进行的抗凝治疗控制给药困难，出血危险大。阿加曲班（Argatroban），是人工合成的低分子左旋精氨酸衍生物，该药对凝血酶具有较强的选择性抑制作用，可改善急性脑梗死神经功能障碍，出血倾向小，安全性高。现将我科应用阿加曲班联合氢氯比格雷治疗急性脑梗死的临床效果报道如下。
1资料与方法
1.1研究对象
连续收集宜兴市人民医院神经内科2012年05月1日至2013年05月1日入院的急性脑梗死患者56例，男29例，女27例；年龄52～76（64.68±11.51）岁，均符合1995年第四届全国脑血管病学术会议修订的有关诊断标准：脑梗死发病在48h以内，经头部CT及MRI证实为脑梗死，脑梗死为首次发病或过去发病未留下肢体瘫痪等后遗症的再发者。除外脑出血、脑栓塞、短暂性脑缺血发作（TIA），NIHSS分>20分；严重心脏病心功能不全；严重肝肾功能不全；凝血功能障碍；严重意识障碍；患者或家属不同意者。分成阿加曲班联合氢氯吡格雷治疗组及对照治疗组。治疗前两组患者除性别外，年龄、病史、病程、初始状态NHISS评分、ADL评分和实验室检查指标意义差异均无统计学意义（P>0.05），使两组基础资料均衡而具有可比性。
1.2方法
阿加曲班治疗组：阿加曲班注射液（达贝，天津药物研究院药业有限责任公司）在开始的第1、2天，60mg/d，以输液泵经24h持续静脉滴注，其后的5d内20mg/d，以适当量的输液稀释，每日早晚各1次，10mg/次，每次3h静脉滴完；第3天起同时给予氢氯吡格雷（深圳信立泰药业股份有限公司）50mg口服，1次/d；依达拉奉30mg+0.9%生理盐水100ml静脉滴注，2次/d，共用7～10d；血塞通400mg+0.9%生理盐水250ml静脉滴注，1次/d，共用7～10d；胞二磷胆碱0.5g+0.9%生理盐水250ml静脉滴注，1次/d，共用14d。（2）对照组：不用阿加曲班，治疗开始即予氢氯吡格雷，其他治疗同阿加曲班组。
1.3观察指标
以美国国立卫生研究院卒中量表（The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）、日常生活能力量表评分（ADL）为评分标准，记录两组患者入院时、治疗14d、28d后NIHSS、ADL评分，监测凝血功能并记录治疗过程中出现的各种不良事件。
1.4疗效评定
根据1995年全国第四次会议修订的《神经功能缺损程度评分标准》评定疗效。基本痊愈：神经功能缺损评分减少91%～100%，病残程度0级；显著进步：神经功能缺损评分减少46%～90%，病残程度1～3级；进步：神经功能缺损评分减少18%～45%；无变化：神经功能缺损评分减少或增加17%；恶化：神经功能缺损分增加18%以上。
1.5统计学方法
所有数据均用SPSS13.0统计软件进行分析，定量数据用x±s表示，两组均数的显著性检验采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1两组临床治疗有效率的比较：
阿加曲班治疗组总有效率（基本痊愈+显著进步+进步）为89.3%，对照组总有效率50.0%，阿加曲班治疗组总有效率显著高于对照组（P<0.05）（见表一）。
2.3不良反应及安全性对比
两组分别于治疗2d、7d、14d时复查凝血功能，阿加曲班组部分凝血酶原时间（aPTT）在2d、7d较对照组有所延长，在正常值1.5～2.5倍有效治疗范围内，治疗14d后复查恢复正常（见表四）。两组均未发生出血性脑梗死和脑出血等严重不良反应。阿加曲班联合氢氯吡格雷1例患者出现一过性血尿、1例出现牙龈出血、1例皮肤黏膜瘀斑等不良反应，均自行缓解，两组不良反应发生率无明显差异。
3讨论
中国脑卒中的发病率、复发率、致残率和死亡率居世界前三位，给家庭和社会带来沉重负担，严重地威胁着国民健康[2]。许多患者无超早期溶栓机会，临床上治疗仍以抗栓、改善局部脑血流及脑保护为主[3]。抗凝能降低缺血性卒中的复发率、降低肺栓塞和深静脉血栓发生率[1]。
阿加曲班是一种单价小分子直接凝血酶抑制剂，能够有选择地、可逆地与凝血酶催化位点结合，直接灭活凝血酶，与肝素不同不依赖于体内抗凝血酶水平，又能够进入血栓内部，灭活血栓内部的凝血酶，既抑制全身高凝状态，又对局部起到抗凝、辅助溶栓的作用[4]，比肝素和低分子肝素更有效。Lunven等[5]证实这种抑制作用对于游离凝血酶和结合凝血酶作用强度相当，与肝素和水蛭素相比具有明显优势。阿加曲班也可以抑制凝血酶诱导的血管收缩，调节内皮细胞功能，下调各种导致炎症和血栓的细胞因子，防止血栓再形成，从而改善病变部位血液供应，减少缺血损伤及改善神经损害症状。同时阿加曲班半衰期短，不受年龄和肾功能的影响，停药后aPTT在2～4h内即可恢复正常[6]；不干扰血小板功能，不引起血小板下降，不引起出血时间延长。而氢氯吡格雷是一种抗血小板聚集剂，其通过选择性抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化抑制血小板聚集；阿加曲班、氢氯吡格雷两者作用于血栓形成的不同环节，两者之间不存在相互作用和于扰，合并用药治疗急性脑梗死，不需要调整剂量，既有协同作用阻止血栓进展，又不增出血危险性，疗效显著，安全可靠[7]。
本临床观察显示，阿加曲班联合氢氯比格雷治疗疗效明显好于常规治疗组，治疗14d时神经功能缺损评分与对照组对比优于后者，治疗28d时评分明显低于对照组，说明二者联合应用有助于改善远期预后。阿加曲班联合氢氯比格雷治疗组患者aPTT在2d、7d时延长在正常值1.5～2.5倍的有效治疗范围内，14d时恢复正常水平，出血不良反应少，症状轻微，停药后迅速好转消失，说明二者联合用药是有效安全的。总之通过以上临床观察可见应用阿加曲班联合氢氯比格雷治疗急性脑梗死安全性高，起效迅速，代谢快，易于控制药物抗凝水平，不良反应小，值得在临床中推广应用。
参考文献：
[1]中华医学会神经病学分会脑血管病急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010.中国神经科杂志，2010，43：146-153.
[2]脑卒中规范治疗专家组.中华老年心脑血管病杂志.2010，12（9）：785-788.
[3]Nilasena DS， Kresowilt， wiblinr T，Wiblin RT， et al . Assessing Patterns of tPA use in acute[ J ]. Stroke， 2002， 33（1）：354.
[4]许俊堂.阿加曲班临床应用的进展.血栓与止血学，2007，13（4）：180-182.
[5] Lunven C， Gauffeny C，Lecoffre C， et al . Inhibition by Argatroban， a specific thrombin inhibit or， of platelet activation by fibrin clot-associated thrombin. Thromb Haemost， 1996，75（1）：154-160.
[6]张子彦，张宏卫.阿加曲班研究进展[J].国际内科学杂志，2007，34（8）：483-485.
[7]郭明笛，马晨，阿加曲班联合氯比格雷治疗进展性脑梗死的临床观察.[J].吉林医学，2011，32（34）：7258-7259.
关键词：阿加曲班；氢氯吡格雷；急性脑梗死；NIHSS评分；ADL评分
中图分类号：R742 文献标识码：A 文章编号：1005-0515（2013）7-026-02
急性脑梗死是中老年人常见的疾病，病死率和致残率极高，在我国脑卒中已居疾病死亡率首位，而急性脑梗死占全部脑卒中的80%。在有效的溶栓时间窗内对有适应征脑梗死患者采取溶栓治疗，恢复再灌注、挽救缺血半暗带是治疗成功的关键，对未能溶栓的患者，应给予抗凝、抗血小板、降纤、扩容等治疗改善脑循环[1]。关于脑梗死急性期的抗凝疗法，以往应用肝素等进行的抗凝治疗控制给药困难，出血危险大。阿加曲班（Argatroban），是人工合成的低分子左旋精氨酸衍生物，该药对凝血酶具有较强的选择性抑制作用，可改善急性脑梗死神经功能障碍，出血倾向小，安全性高。现将我科应用阿加曲班联合氢氯比格雷治疗急性脑梗死的临床效果报道如下。
1资料与方法
1.1研究对象
连续收集宜兴市人民医院神经内科2012年05月1日至2013年05月1日入院的急性脑梗死患者56例，男29例，女27例；年龄52～76（64.68±11.51）岁，均符合1995年第四届全国脑血管病学术会议修订的有关诊断标准：脑梗死发病在48h以内，经头部CT及MRI证实为脑梗死，脑梗死为首次发病或过去发病未留下肢体瘫痪等后遗症的再发者。除外脑出血、脑栓塞、短暂性脑缺血发作（TIA），NIHSS分>20分；严重心脏病心功能不全；严重肝肾功能不全；凝血功能障碍；严重意识障碍；患者或家属不同意者。分成阿加曲班联合氢氯吡格雷治疗组及对照治疗组。治疗前两组患者除性别外，年龄、病史、病程、初始状态NHISS评分、ADL评分和实验室检查指标意义差异均无统计学意义（P>0.05），使两组基础资料均衡而具有可比性。
1.2方法
阿加曲班治疗组：阿加曲班注射液（达贝，天津药物研究院药业有限责任公司）在开始的第1、2天，60mg/d，以输液泵经24h持续静脉滴注，其后的5d内20mg/d，以适当量的输液稀释，每日早晚各1次，10mg/次，每次3h静脉滴完；第3天起同时给予氢氯吡格雷（深圳信立泰药业股份有限公司）50mg口服，1次/d；依达拉奉30mg+0.9%生理盐水100ml静脉滴注，2次/d，共用7～10d；血塞通400mg+0.9%生理盐水250ml静脉滴注，1次/d，共用7～10d；胞二磷胆碱0.5g+0.9%生理盐水250ml静脉滴注，1次/d，共用14d。（2）对照组：不用阿加曲班，治疗开始即予氢氯吡格雷，其他治疗同阿加曲班组。
1.3观察指标
以美国国立卫生研究院卒中量表（The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）、日常生活能力量表评分（ADL）为评分标准，记录两组患者入院时、治疗14d、28d后NIHSS、ADL评分，监测凝血功能并记录治疗过程中出现的各种不良事件。
1.4疗效评定
根据1995年全国第四次会议修订的《神经功能缺损程度评分标准》评定疗效。基本痊愈：神经功能缺损评分减少91%～100%，病残程度0级；显著进步：神经功能缺损评分减少46%～90%，病残程度1～3级；进步：神经功能缺损评分减少18%～45%；无变化：神经功能缺损评分减少或增加17%；恶化：神经功能缺损分增加18%以上。
1.5统计学方法
所有数据均用SPSS13.0统计软件进行分析，定量数据用x±s表示，两组均数的显著性检验采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1两组临床治疗有效率的比较：
阿加曲班治疗组总有效率（基本痊愈+显著进步+进步）为89.3%，对照组总有效率50.0%，阿加曲班治疗组总有效率显著高于对照组（P<0.05）（见表一）。
2.3不良反应及安全性对比
两组分别于治疗2d、7d、14d时复查凝血功能，阿加曲班组部分凝血酶原时间（aPTT）在2d、7d较对照组有所延长，在正常值1.5～2.5倍有效治疗范围内，治疗14d后复查恢复正常（见表四）。两组均未发生出血性脑梗死和脑出血等严重不良反应。阿加曲班联合氢氯吡格雷1例患者出现一过性血尿、1例出现牙龈出血、1例皮肤黏膜瘀斑等不良反应，均自行缓解，两组不良反应发生率无明显差异。
3讨论
中国脑卒中的发病率、复发率、致残率和死亡率居世界前三位，给家庭和社会带来沉重负担，严重地威胁着国民健康[2]。许多患者无超早期溶栓机会，临床上治疗仍以抗栓、改善局部脑血流及脑保护为主[3]。抗凝能降低缺血性卒中的复发率、降低肺栓塞和深静脉血栓发生率[1]。
阿加曲班是一种单价小分子直接凝血酶抑制剂，能够有选择地、可逆地与凝血酶催化位点结合，直接灭活凝血酶，与肝素不同不依赖于体内抗凝血酶水平，又能够进入血栓内部，灭活血栓内部的凝血酶，既抑制全身高凝状态，又对局部起到抗凝、辅助溶栓的作用[4]，比肝素和低分子肝素更有效。Lunven等[5]证实这种抑制作用对于游离凝血酶和结合凝血酶作用强度相当，与肝素和水蛭素相比具有明显优势。阿加曲班也可以抑制凝血酶诱导的血管收缩，调节内皮细胞功能，下调各种导致炎症和血栓的细胞因子，防止血栓再形成，从而改善病变部位血液供应，减少缺血损伤及改善神经损害症状。同时阿加曲班半衰期短，不受年龄和肾功能的影响，停药后aPTT在2～4h内即可恢复正常[6]；不干扰血小板功能，不引起血小板下降，不引起出血时间延长。而氢氯吡格雷是一种抗血小板聚集剂，其通过选择性抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化抑制血小板聚集；阿加曲班、氢氯吡格雷两者作用于血栓形成的不同环节，两者之间不存在相互作用和于扰，合并用药治疗急性脑梗死，不需要调整剂量，既有协同作用阻止血栓进展，又不增出血危险性，疗效显著，安全可靠[7]。
本临床观察显示，阿加曲班联合氢氯比格雷治疗疗效明显好于常规治疗组，治疗14d时神经功能缺损评分与对照组对比优于后者，治疗28d时评分明显低于对照组，说明二者联合应用有助于改善远期预后。阿加曲班联合氢氯比格雷治疗组患者aPTT在2d、7d时延长在正常值1.5～2.5倍的有效治疗范围内，14d时恢复正常水平，出血不良反应少，症状轻微，停药后迅速好转消失，说明二者联合用药是有效安全的。总之通过以上临床观察可见应用阿加曲班联合氢氯比格雷治疗急性脑梗死安全性高，起效迅速，代谢快，易于控制药物抗凝水平，不良反应小，值得在临床中推广应用。
参考文献：
[1]中华医学会神经病学分会脑血管病急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010.中国神经科杂志，2010，43：146-153.
[2]脑卒中规范治疗专家组.中华老年心脑血管病杂志.2010，12（9）：785-788.
[3]Nilasena DS， Kresowilt， wiblinr T，Wiblin RT， et al . Assessing Patterns of tPA use in acute[ J ]. Stroke， 2002， 33（1）：354.
[4]许俊堂.阿加曲班临床应用的进展.血栓与止血学，2007，13（4）：180-182.
[5] Lunven C， Gauffeny C，Lecoffre C， et al . Inhibition by Argatroban， a specific thrombin inhibit or， of platelet activation by fibrin clot-associated thrombin. Thromb Haemost， 1996，75（1）：154-160.
[6]张子彦，张宏卫.阿加曲班研究进展[J].国际内科学杂志，2007，34（8）：483-485.
[7]郭明笛，马晨，阿加曲班联合氯比格雷治疗进展性脑梗死的临床观察.[J].吉林医学，2011，32（34）：7258-7259.