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【摘要】 目的：了解血清降鈣素原在人体感染特征及病原菌种类中的应用价值。方法：选取2019年2月-2020年2月住院的感染患者，同时进行病原学送检和PCT检测的病例711例，感染部位中血流感染组188例，中枢神经系统感染组23例，肺部感染组289例，腹腔感染组60例，泌尿系感染组106例;骨关节感染14例;皮肤软组织感染17例;其他感染14例。病原菌类型中肺炎克雷伯菌127例，大肠埃希菌121例，凝固酶阴性葡萄球菌69例，鲍曼不动杆菌65例，金黄色葡萄球菌61例，铜绿假单胞菌54例，屎肠球菌43例，阴沟肠杆菌26例，其他G-菌108例，其他G+菌37例。酶联免疫荧光法检测PCT。结果：不同感染部位患者PCT水平不同，以血流感染、腹腔感染的水平最高，较其他部位感染差异均有统计学意义（P<0.001）。在不同病原菌的感染中，PCT水平由高到低分别为大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌，G-菌感染水平较G+菌高，差异均有统计学意义（P<0.001）。结论：PCT检测在人体感染部位水平有差异，血流感染和腹腔感染PCT值较高，G-菌PCT水平较G+菌高，大肠埃希菌、阴沟肠杆菌PCT水平较其他G-菌高。监测血清PCT对明确感染部位和可能的致病菌提供参考，以指导临床抗菌药物的使用。
【关键词】 降钙素原 血流感染 腹腔感染 G+菌 G-菌
[Abstract] Objective： To investigate the application value of serum procalcitonin in human infection characteristics and pathogen species. Method： Among the hospitalized infected patients from February 2019 to February 2020， 711 patients were selected for both etiological examination and PCT detection， 188 patients were in the bloodstream infection group， 23 patients were in the central nervous system infection group， 289 patients were in the respiratory system infection group， 60 patients were in the abdominal infection group， 106 patients were in the urinary system infection group， 14 cases of osteoarticular infection， 17 cases of skin and soft tissue infection and 14 cases of other infections. Among the pathogenic bacteria types， there were 127 cases of Klebsiella Pneumoniae， 121 cases of Escherichia Coli， 69 cases of Coagulase-negative Staphylococcus， 65 cases of Acinetobacter Baumannii， 61 cases of Staphylococcus Aureus， 54 cases of Pseudomonas Aeruginosa， 43 cases of Enterococcus Feces， 26 cases of Enterobacter Cloacae， 108 cases of other Gram-negative bacteria and 37 cases of other Gram-positive bacteria. PCT was detected by enzyme-linked immunoassay （MEIA）. Result： The level of PCT in patients with different infection sites was different， the level of bloodstream infection and abdominal infection was the highest， compared with that in other sites， which was statistically significant （P<0.001）. In the infection of different pathogenic bacteria， the level of PCT was from high to low， which were Escherichia Coli， Enterobacter Cloacae， Klebsiella Pneumoniae， and the infection level of G- bacteria was higher than that of G+ bacteria， which was statistically significant （P<0.001）. Conclusion： PCT detection showed different levels in the infected site of human body， and the PCT values of bloodstream infection and abdominal infection were higher， the PCT level of Gram-negative bacteria was higher than that of gram-positive bacteria， and the PCT level of Escherichia Coli and Enterobacter Cloacae was higher than that of other G- bacteria. Monitoring serum PCT can provide reference for identifying the infection site and possible pathogenic bacteria to guide the use of clinical antibacterial agents. [Key words] Procalcitonin Bloodstream infection Abdominal Infection G+ bacteria G- bacteria
抗感染治疗一直是临床面临的主要问题之一，目前对感染性疾病的病原学诊断耗时较长，在未明确病原学结果前，往往需要经验性抗菌治疗，而抗菌药物种类的选择以及可能的致病菌一直困扰着临床医生。降钙素原（PCT）是一种普遍存在于人体器官和组织中的降钙素前体，对全身细菌性感染诊断和鉴别、治疗效果及预后的判断比C反应蛋白（CRP）和各种炎症因子（细菌内毒素、TNF-α）更敏感，其浓度与炎症反应的严重程度有较好的相关性，且稳定性良好，易于检测。因具有临床使用价值，现广泛用于感染性疾病的早期诊断、感染病情的严重程度的判断[1-2]。本文旨在探讨PCT值在不同感染部位和病原菌种类中的水平差异，协助临床感染性疾病的诊疗，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 通过医院HIS系统收集本院2019年2月-2020年2月住院的感染患者，对感染部位、感染病原菌类型分别进行分组，对比分析各感染部位、病原菌种类其PCT值水平的差异。（1）纳入标准：①通过影像学、手术或病原学检查明确了感染部位患者;②经过细菌培养及鉴定得出药敏试验报告的病例，且这些病例在进行细菌培养的同时抽取外周血进行了PCT检测;③年龄3～80岁。（2）排除标准：①细菌除外的其他病原菌感染;②合并可能会PCT指标的其他疾病;③参与其他研究或拒绝参与或中途退出者。本研究获得医学伦理委员会批准同意。
1.2 方法 纳入者在入院后抽取外周血，用酶联免疫荧光法（梅里埃mini-VIDAS免疫分析仪）检测PCT，根据不同感染部位留取血、痰尿液、脑脊液、腹腔积液及分泌物进行病原学送检。
1.3 统计学处理 使用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，计量资料符合正态分布采用（x±s）表示，不符合正态分布采用M（P25，P75）表示，比较采用方差分析;计数资料采用率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 不同感染部位PCT检测值分布情况 PCT检测值：血流感染（33.84±5.85）ng/mL、腹腔感染（17.93±5.22）ng/mL、泌尿系感染（6.24±2.22）ng/mL、肺部感染（5.33±1.22）ng/mL、中枢神经系统感染（3.61±1.05）ng/mL、皮肤软组织感染（2.22±1.01）ng/mL、骨关节感染（1.43±0.25）ng/mL、其他感染（0.66±0.11）ng/mL。血流感染PCT明显高于其他感染部位，不同感染部位降钙素PCT的检测值比较，差异有统计学意义（字2=184.931，P<0.001）。所有患者平均PCT为（13.77±3.21）ng/L，PCT>10 ng/mL的感染部位主要集中在血流感染及腹腔感染。见表1。
2.2 不同病原菌PCT值的分布情况 革兰阴性菌：大肠埃希菌（25.75±5.25）ng/mL、阴沟肠杆菌（23.99±3.15）ng/mL、肺炎克雷伯菌（13.21±2.98）ng/mL、鲍曼不動杆菌（11.19±1.26）ng/mL、铜绿假单胞菌（4.38±1.42）ng/mL、其他（9.88±2.76）ng/mL;革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌（8.13±1.42）ng/mL、屎肠球菌（9.67±1.56）ng/mL、凝固酶阴性葡萄球菌（10.06±1.51）ng/mL、其他（10.91±1.82）ng/mL。总的趋势来说，G+菌PCT检测值相较G-菌低。不同病原菌降钙素PCT的分布不同（字2=82.777，P<0.001）。见表2。
2.3 不同感染部位病原菌的分布情况 病原菌为鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、其他G-菌、其他G+菌、铜绿假单胞菌时，不同感染部位PCT值比较，差异有统计学意义（P<0.05），其他病原菌时，不同感染部位PCT值比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3、4。
2.4 不同人群PCT检测值的分布情况 不同降钙素PCT分类之间年龄比较，差异有统计学意义（P=0.003），不同年龄组降钙素PCT的分布不同（P=0.033），不同性别降钙素PCT的分布尚未发现不同（P=0.405）。见表5、图1。
3 讨论
抗菌药物耐药性的日益普遍是一个全球性问题，据估计，到2050年由于抗菌药物的耐药性，每年将有1 000万人死亡[1]，而抗菌药物的滥用是其中一个重要原因。在未明确病原学结果前，抗菌药物的初始经验治疗是临床医师所面临的挑战。因此，提供有关细菌感染可能性和疾病解决方案信息的诊断标记物对于临床非常重要。近年来随着生物学的发展，与感染有关的生物标记物检测方法被引入临床并指导抗菌药物的应用[3]。降钙素原是降钙素的肽前体多肽，是脓毒症中炎症级联反应的一部分，在细菌感染中趋于升高[4]。而健康人群血清PCT≤0.1 ng/mL，人感染后外周血中的降钙素原水平会快速升高，3 h后即可在外周血中检出，6～12 h后达到峰值，且降钙素原的发生早于其他感染标志物水平的变化，可用于感染的早期快速诊断[5-6]。
本研究纳入711例患者，PCT在0.1～0.5 ng/mL的年龄为52（30.00，65.00）岁，PCT在0.5～1.0 ng/mL的年龄为52（36.25，55.50）岁，PCT在1.0～5.0 ng/mL的年龄为55（38.00，69.00）岁，PCT在5.0～10.0 ng/mL的年龄为57（46.00，69.00）岁，PCT>10.0 ng/mL的年龄为58（47.00，71.25）岁，年龄与PCT值进行双变量相关分析，结果显示相关系数r=0.099，P=0.008，年龄与PCT值呈正相关趋势，但相关性较弱，而在不同性别中PCT水平比较差异无统计学意义（P=0.405）。 本研究显示，血流感染的PCT（33.84±5.85）ng/mL最高，其次是腹腔感染（17.93±5.22）ng/mL，血流感染时细菌直接作用于效应细胞，表达的PCT直接释放到血液循环中，腹腔感染时，病原菌能充分接触到腹膜，而腹膜上存在大量的巨噬细胞，故血流感染和腹腔感染的PCT值高于其他感染。腹腔感染患者的PCT水平高于尿路感染，尿路感染患者的PCT高于肺部感染及其他感染，与Yan等[7]报道一致。不同感染部位其常见病原菌种类有所差异，如细菌性中枢神经系统感染常见的病原菌为革兰阳性菌，腹腔感染、尿路感染常见的病原菌为革兰阴性菌。之前研究结果显示G+菌、G-菌可引起不同水平的PCT升高，结合表3显示大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌在肺部感染及血流感染的PCT值，也进一步证实了不同感染部位病原菌的PCT值不同。
值得提出的是，在最近的一项荟萃分析中，调查了在PCT指导下ICU脓毒症患者治疗的情况，包括11项研究和4 482例患者，分析显示PCT指导组平均治疗时间显著缩短，从10.4 d减少到9.3 d（P=0.001），死亡率低于对照组（21.1% vs 23.7%，P=0.03）[8]，在膿毒症的ICU患者中，PCT指导的抗菌药物治疗可提高生存率并缩短抗生素治疗时间[9]。有研究显示血清PCT在区分细菌感染与病毒或支原体感染时具有更高的特异度和敏感性，并且证明在PCT指导下可以安全地降低抗菌药物的使用率[10-11]，在对于脓毒症的识别、病情程度的评估、指导抗菌药的使用有着很好应用前景[12-15]。但在细菌性肺炎中血清PCT并不一定都升高，血清PCT正常或轻度升高不能排除细菌性肺炎[16-17]。建议无论最初的血清PCT水平如何，均在临床疑似和经影像学证实为成人CAP患者中开始经验性抗菌药物治疗，单独以PCT检测不能为CAP患者停用抗菌药提供依据[18-19]。
不同病原菌PCT的分布不同，本研究中PCT>10 ng/L的病原菌主要以革兰阴性菌为主，金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、屎肠球菌以及其他G+菌PCT检测值相较G-菌低，病原体中PCT诱导浓度有所不同。G-细菌感染患者的PCT浓度远高于G+细菌感染，这与Tang等[20]研究报道一致。尽管针对不同病原菌产生不同的PCT的潜在机制尚未完全清楚，但可能与菌体构成及细菌与宿主细胞相互作用的途径有关，分别涉及脂磷壁酸和脂多糖病原相关分子模式（PAMP），G+菌激活TLR-2通路，G-菌激活TLR-4通路，两者激活不同信号转导通路，其次，G-菌产生的内毒素，刺激免疫细胞合成与释放PCT，使PCT释放水平不同[21-23]。有研究还显示，与非产ESBL肠杆菌引起的病例相比，产ESBL的肠杆菌感染有更高的PCT水平，也许可以通过PCT浓度区分产ESBL和非产ESBL细菌类型，有助于快速和适当选择包括碳青霉烯类抗菌药物的使用[24]。
总之，PCT作为一项炎性指标，在人体不同感染部位及病原菌种类中有应用价值不同，在协助临床感染诊断及感染病原菌的鉴别，可提供一定的参考。
参考文献
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（收稿日期：2020-06-10） （本文编辑：周亚杰）
【关键词】 降钙素原 血流感染 腹腔感染 G+菌 G-菌
[Abstract] Objective： To investigate the application value of serum procalcitonin in human infection characteristics and pathogen species. Method： Among the hospitalized infected patients from February 2019 to February 2020， 711 patients were selected for both etiological examination and PCT detection， 188 patients were in the bloodstream infection group， 23 patients were in the central nervous system infection group， 289 patients were in the respiratory system infection group， 60 patients were in the abdominal infection group， 106 patients were in the urinary system infection group， 14 cases of osteoarticular infection， 17 cases of skin and soft tissue infection and 14 cases of other infections. Among the pathogenic bacteria types， there were 127 cases of Klebsiella Pneumoniae， 121 cases of Escherichia Coli， 69 cases of Coagulase-negative Staphylococcus， 65 cases of Acinetobacter Baumannii， 61 cases of Staphylococcus Aureus， 54 cases of Pseudomonas Aeruginosa， 43 cases of Enterococcus Feces， 26 cases of Enterobacter Cloacae， 108 cases of other Gram-negative bacteria and 37 cases of other Gram-positive bacteria. PCT was detected by enzyme-linked immunoassay （MEIA）. Result： The level of PCT in patients with different infection sites was different， the level of bloodstream infection and abdominal infection was the highest， compared with that in other sites， which was statistically significant （P<0.001）. In the infection of different pathogenic bacteria， the level of PCT was from high to low， which were Escherichia Coli， Enterobacter Cloacae， Klebsiella Pneumoniae， and the infection level of G- bacteria was higher than that of G+ bacteria， which was statistically significant （P<0.001）. Conclusion： PCT detection showed different levels in the infected site of human body， and the PCT values of bloodstream infection and abdominal infection were higher， the PCT level of Gram-negative bacteria was higher than that of gram-positive bacteria， and the PCT level of Escherichia Coli and Enterobacter Cloacae was higher than that of other G- bacteria. Monitoring serum PCT can provide reference for identifying the infection site and possible pathogenic bacteria to guide the use of clinical antibacterial agents. [Key words] Procalcitonin Bloodstream infection Abdominal Infection G+ bacteria G- bacteria
抗感染治疗一直是临床面临的主要问题之一，目前对感染性疾病的病原学诊断耗时较长，在未明确病原学结果前，往往需要经验性抗菌治疗，而抗菌药物种类的选择以及可能的致病菌一直困扰着临床医生。降钙素原（PCT）是一种普遍存在于人体器官和组织中的降钙素前体，对全身细菌性感染诊断和鉴别、治疗效果及预后的判断比C反应蛋白（CRP）和各种炎症因子（细菌内毒素、TNF-α）更敏感，其浓度与炎症反应的严重程度有较好的相关性，且稳定性良好，易于检测。因具有临床使用价值，现广泛用于感染性疾病的早期诊断、感染病情的严重程度的判断[1-2]。本文旨在探讨PCT值在不同感染部位和病原菌种类中的水平差异，协助临床感染性疾病的诊疗，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 通过医院HIS系统收集本院2019年2月-2020年2月住院的感染患者，对感染部位、感染病原菌类型分别进行分组，对比分析各感染部位、病原菌种类其PCT值水平的差异。（1）纳入标准：①通过影像学、手术或病原学检查明确了感染部位患者;②经过细菌培养及鉴定得出药敏试验报告的病例，且这些病例在进行细菌培养的同时抽取外周血进行了PCT检测;③年龄3～80岁。（2）排除标准：①细菌除外的其他病原菌感染;②合并可能会PCT指标的其他疾病;③参与其他研究或拒绝参与或中途退出者。本研究获得医学伦理委员会批准同意。
1.2 方法 纳入者在入院后抽取外周血，用酶联免疫荧光法（梅里埃mini-VIDAS免疫分析仪）检测PCT，根据不同感染部位留取血、痰尿液、脑脊液、腹腔积液及分泌物进行病原学送检。
1.3 统计学处理 使用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，计量资料符合正态分布采用（x±s）表示，不符合正态分布采用M（P25，P75）表示，比较采用方差分析;计数资料采用率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 不同感染部位PCT检测值分布情况 PCT检测值：血流感染（33.84±5.85）ng/mL、腹腔感染（17.93±5.22）ng/mL、泌尿系感染（6.24±2.22）ng/mL、肺部感染（5.33±1.22）ng/mL、中枢神经系统感染（3.61±1.05）ng/mL、皮肤软组织感染（2.22±1.01）ng/mL、骨关节感染（1.43±0.25）ng/mL、其他感染（0.66±0.11）ng/mL。血流感染PCT明显高于其他感染部位，不同感染部位降钙素PCT的检测值比较，差异有统计学意义（字2=184.931，P<0.001）。所有患者平均PCT为（13.77±3.21）ng/L，PCT>10 ng/mL的感染部位主要集中在血流感染及腹腔感染。见表1。
2.2 不同病原菌PCT值的分布情况 革兰阴性菌：大肠埃希菌（25.75±5.25）ng/mL、阴沟肠杆菌（23.99±3.15）ng/mL、肺炎克雷伯菌（13.21±2.98）ng/mL、鲍曼不動杆菌（11.19±1.26）ng/mL、铜绿假单胞菌（4.38±1.42）ng/mL、其他（9.88±2.76）ng/mL;革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌（8.13±1.42）ng/mL、屎肠球菌（9.67±1.56）ng/mL、凝固酶阴性葡萄球菌（10.06±1.51）ng/mL、其他（10.91±1.82）ng/mL。总的趋势来说，G+菌PCT检测值相较G-菌低。不同病原菌降钙素PCT的分布不同（字2=82.777，P<0.001）。见表2。
2.3 不同感染部位病原菌的分布情况 病原菌为鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、其他G-菌、其他G+菌、铜绿假单胞菌时，不同感染部位PCT值比较，差异有统计学意义（P<0.05），其他病原菌时，不同感染部位PCT值比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3、4。
2.4 不同人群PCT检测值的分布情况 不同降钙素PCT分类之间年龄比较，差异有统计学意义（P=0.003），不同年龄组降钙素PCT的分布不同（P=0.033），不同性别降钙素PCT的分布尚未发现不同（P=0.405）。见表5、图1。
3 讨论
抗菌药物耐药性的日益普遍是一个全球性问题，据估计，到2050年由于抗菌药物的耐药性，每年将有1 000万人死亡[1]，而抗菌药物的滥用是其中一个重要原因。在未明确病原学结果前，抗菌药物的初始经验治疗是临床医师所面临的挑战。因此，提供有关细菌感染可能性和疾病解决方案信息的诊断标记物对于临床非常重要。近年来随着生物学的发展，与感染有关的生物标记物检测方法被引入临床并指导抗菌药物的应用[3]。降钙素原是降钙素的肽前体多肽，是脓毒症中炎症级联反应的一部分，在细菌感染中趋于升高[4]。而健康人群血清PCT≤0.1 ng/mL，人感染后外周血中的降钙素原水平会快速升高，3 h后即可在外周血中检出，6～12 h后达到峰值，且降钙素原的发生早于其他感染标志物水平的变化，可用于感染的早期快速诊断[5-6]。
本研究纳入711例患者，PCT在0.1～0.5 ng/mL的年龄为52（30.00，65.00）岁，PCT在0.5～1.0 ng/mL的年龄为52（36.25，55.50）岁，PCT在1.0～5.0 ng/mL的年龄为55（38.00，69.00）岁，PCT在5.0～10.0 ng/mL的年龄为57（46.00，69.00）岁，PCT>10.0 ng/mL的年龄为58（47.00，71.25）岁，年龄与PCT值进行双变量相关分析，结果显示相关系数r=0.099，P=0.008，年龄与PCT值呈正相关趋势，但相关性较弱，而在不同性别中PCT水平比较差异无统计学意义（P=0.405）。 本研究显示，血流感染的PCT（33.84±5.85）ng/mL最高，其次是腹腔感染（17.93±5.22）ng/mL，血流感染时细菌直接作用于效应细胞，表达的PCT直接释放到血液循环中，腹腔感染时，病原菌能充分接触到腹膜，而腹膜上存在大量的巨噬细胞，故血流感染和腹腔感染的PCT值高于其他感染。腹腔感染患者的PCT水平高于尿路感染，尿路感染患者的PCT高于肺部感染及其他感染，与Yan等[7]报道一致。不同感染部位其常见病原菌种类有所差异，如细菌性中枢神经系统感染常见的病原菌为革兰阳性菌，腹腔感染、尿路感染常见的病原菌为革兰阴性菌。之前研究结果显示G+菌、G-菌可引起不同水平的PCT升高，结合表3显示大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌在肺部感染及血流感染的PCT值，也进一步证实了不同感染部位病原菌的PCT值不同。
值得提出的是，在最近的一项荟萃分析中，调查了在PCT指导下ICU脓毒症患者治疗的情况，包括11项研究和4 482例患者，分析显示PCT指导组平均治疗时间显著缩短，从10.4 d减少到9.3 d（P=0.001），死亡率低于对照组（21.1% vs 23.7%，P=0.03）[8]，在膿毒症的ICU患者中，PCT指导的抗菌药物治疗可提高生存率并缩短抗生素治疗时间[9]。有研究显示血清PCT在区分细菌感染与病毒或支原体感染时具有更高的特异度和敏感性，并且证明在PCT指导下可以安全地降低抗菌药物的使用率[10-11]，在对于脓毒症的识别、病情程度的评估、指导抗菌药的使用有着很好应用前景[12-15]。但在细菌性肺炎中血清PCT并不一定都升高，血清PCT正常或轻度升高不能排除细菌性肺炎[16-17]。建议无论最初的血清PCT水平如何，均在临床疑似和经影像学证实为成人CAP患者中开始经验性抗菌药物治疗，单独以PCT检测不能为CAP患者停用抗菌药提供依据[18-19]。
不同病原菌PCT的分布不同，本研究中PCT>10 ng/L的病原菌主要以革兰阴性菌为主，金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、屎肠球菌以及其他G+菌PCT检测值相较G-菌低，病原体中PCT诱导浓度有所不同。G-细菌感染患者的PCT浓度远高于G+细菌感染，这与Tang等[20]研究报道一致。尽管针对不同病原菌产生不同的PCT的潜在机制尚未完全清楚，但可能与菌体构成及细菌与宿主细胞相互作用的途径有关，分别涉及脂磷壁酸和脂多糖病原相关分子模式（PAMP），G+菌激活TLR-2通路，G-菌激活TLR-4通路，两者激活不同信号转导通路，其次，G-菌产生的内毒素，刺激免疫细胞合成与释放PCT，使PCT释放水平不同[21-23]。有研究还显示，与非产ESBL肠杆菌引起的病例相比，产ESBL的肠杆菌感染有更高的PCT水平，也许可以通过PCT浓度区分产ESBL和非产ESBL细菌类型，有助于快速和适当选择包括碳青霉烯类抗菌药物的使用[24]。
总之，PCT作为一项炎性指标，在人体不同感染部位及病原菌种类中有应用价值不同，在协助临床感染诊断及感染病原菌的鉴别，可提供一定的参考。
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（收稿日期：2020-06-10） （本文编辑：周亚杰）