【摘 要】
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目的 脂联素是一种由脂肪组织细胞特异分泌的细胞因子,与胰岛素抵抗和代谢综合征密切相关.本研究旨在通过对肥胖-正常体重人群进行全基因组关联研究(Genome Wide Association Study, GWAS)和基因交互作用研究(gene-gene interactions,epistasis),寻找与脂联素(adiponectin)相关联的基因以及位于共同信号通路上的基因交互作用.方法 本研
【机 构】
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天津医科大学遗传系,天津,300070 费城儿童医院,美国
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目的 脂联素是一种由脂肪组织细胞特异分泌的细胞因子,与胰岛素抵抗和代谢综合征密切相关.本研究旨在通过对肥胖-正常体重人群进行全基因组关联研究(Genome Wide Association Study, GWAS)和基因交互作用研究(gene-gene interactions,epistasis),寻找与脂联素(adiponectin)相关联的基因以及位于共同信号通路上的基因交互作用.方法 本研究以1071名无血缘关系的极度肥胖-体重正常的欧洲裔美国人为研究对象[体质指数(Body mass index,BMI,545名BMI ＜25kg/m2,526名BMI＞35kg/m2],其中764名有脂联素资料,女性占737名.我们采用Illumina HumanHap 550 SNP Arrays对全基因组大约550,000个SNP位点进行基因分型,以PLINK对脂联素进行数量性状的全基因组关联分析,同时采用改进的基因集合富集分析法(gene set enrichment analysis,GSEA)对脂联素和BMI进行基于通路的基因交互作用分析(GenGen,Wang&Li).其中,脂联素的有关分析均在女性人群中进行.通路/基因集合选自于BioCarta,Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG),Gene Ontology (GO)三个公共通路数据库,共1347条通路.结果 在女性人群中,对脂联素和BMI调整的脂联素进行的全基因组关联分析中发现：ADIPOQ基因多态性与BMI调整的脂联素相关(rs822387,P=3.77 x 10-7),其次为DLEU1(rs200220,P=7.49 x 10-7)、ALK(rs 13029602,P=7.48x10-6)和CREG2 (rs4352251,P=1.86 X10-6).我们对脂联素进行基于通路的全基因组交互作用分析发现：(1)在病例/对照研究结果中,74条通路/基因集合达到显著水平(P＜0.05),只有RAC1 pathway通过FDR和FWER多重检验校正(P＜0.001,FDR=0.008,FWER=0.008),同时RAC1基因也存在于Cdc42rac pathway中(P＜0.001,FDR=0.188,FWER=0.249).(2)在对经BMI调整的脂联素进行的数量性状(quantitative trait,QT)研究中,279条通路/基因集合在基于通路的关联分析中达到显著水平(P＜0.05),其中31条通路/基因集合通过多重检验校正仍具有显著性(P＜0.05,FDR＜0.05,FWER＜0.05).这31条通路中包含了大量与2型糖尿病、肥胖以及胰岛素抵抗相关的基因.多条结果极其显著的通路(P＜0.001,FDR≤0.001)经过RAS/PI3K/AKT和MAPK/ERK途径以及其下游途径.同时,RAC1基因也存在于Arf pathway中(P=0.000,FDR=0.007,FWER=0.007).不经BMI调整的脂联素数量性状分析结果显示,94条通路/基因集合与脂联素相关(P＜0.05),但均未通过FDR检验.Rac1 pathway与脂联素相关,在数量性状的研究中也得到了验证(P=0.023).在肥胖-正常体重的人群中,对BMI进行基于通路的全基因组交互作用研究(病例/对照研究)发现：70条通路/基因集合达到显著水平(P＜0.05),但均未通过FDR检验.结论 (1) ADIPOQ、DLEU1、ALK和CREG2的基因多态性与脂联素相关,其中,DLEU1、ALK和CREG2与脂联素的关联性为本研究首次发现.(2) Ras信号通路的下游分支PI3K/AKT途径、MAPK/ERK途径和RAC1 pathway上的基因存在显著的基因交互作用且与脂联素相关.其中RAC1 pathway基因的交互作用在二分变量(病例/对照)和数量性状的分析中均与脂联素显著相关. (3) FTO、TCF7L2、CDKN2A/B(ANRIL)等重要的2型糖尿病/肥巴胖易感基因广泛存在于与脂联素相关的信号通路上,并且存在显著的基因交互作用,而这些交互作用并不与BMI相关,提示脂联素可能是连接肥胖和2型糖尿病的中心环节.
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