目的 Ⅰ型咪唑啉受体(I1R)是上世纪80年代中期发现的一个新型受体,具有参与中枢血压调节、激素分泌等功能。本课题组前期研究表明,激活I1R也具有抑制阿片成瘾的作用。但由于缺乏作用I1R的特异性配体、没有合适的细胞模型及模式动物,尚无法对I1R的功能进行精确研究。因此,本文拟建立I1R条件性基因敲除小鼠,并进行表型分析及I1R对阿片功能调节作用的研究。方法 采用Cre-LoxP系统建立I1R条件性基因敲除小鼠；采用Morris水迷宫、前脉冲抑制、热板等模型进行神经系统相关表型及对阿片功能影响的研究。结果 锚定IRAS基因(I1R,Nischarin)的第4外显子构建了插入LoxP序列的打靶载体,通过电转小鼠ES细胞、囊胚注射、移植等操作获得了可条件性剔除I1R基因的打靶小鼠(IRASfloxed/floxed)。将打靶小鼠与E Ⅱ-Cre小鼠交配得到目的鼠,经PCR、RT-PCR、Western blot等方法鉴定得到I1R基因敲除小鼠(IRAS-/-)。表性分析显示,I1R基因敲除后不影响动物的生殖能力、体温、自发活动、神经运动功能(抓力、转棒实验)、学习记忆(Morris水迷宫实验)、感觉门控功能(前脉冲抑制实验)；但是与野生型小鼠相比,IRAS-/-小鼠发育迟缓、基础痛域降低,且美沙酮镇痛作用降低、而促进镇痛耐受和躯体依赖的形成。结论 本文在国际上首次构建了I1R基因敲除小鼠,为精细研究I1R的功能提供了动物模型。利用此模式动物研究揭示I1R参与了生长发育、痛觉感受、阿片类物质镇痛、耐受、依赖等生物学过程。