研究背景 家族性高胆固醇血症(FH)是脂质代谢单基因疾病中最常见且最严重的一种遗传性疾病,其主要特点为皮肤黄色素瘤、极度增高且药物难以控制的血浆胆固醇(TC)增高及早发冠心病.FH杂合子患者动脉粥样硬化(As)较正常人群进展快100倍；FH纯合子患者在幼年发病,且多数在20岁前死于冠心病；另外,FH可引起心脏大血管主动脉及心脏瓣膜的严重病变和功能异常,以及钙化的提前发生.这些并发症严重影响了患者的生活质量和生存时间,我们应给予足够重视.然而,目前我国FH患者的随访是单纯以血脂的变化和肌腱黄色瘤是否缩小、变软作为观察指标,且时间较短,数据不能全面反映FH患者的心脏瓣膜、主动脉、冠状动脉以及全身As病变演变的动态变化.目的 为深入探索我国家族性高胆固醇血症的基因表型、临床表现和治疗方法,为诊断、预防及治疗本病提供临床依据,本课题对1例FH复合杂合子患儿进行7年随访,详细观察和记录心脏瓣膜、主动脉、冠状动脉的形态及功能的动态变化,以及评估应用联合降脂治疗后对病情变化的影响,为中国FH患者的临床病症管理积累经验.方法 (1)收集1例FH先证者血标本,并进行7年临床追踪,详细记录病史、临床体检、生物化学检测、心电图、心脏及大血管彩色多普勒超声等辅助检查结果；(2)对此家系FH患儿给予胆固醇合成抑制剂和吸收抑制剂联合治疗并随访7年,观察并分析其血脂、心血管系统变化情况及病情演变特点；(3)对此FH患儿进行基因检测,应用PCR扩增结合DNA直接测序方法,确定突变位点,并在家系成员中进行验证.结果 (1)2006 ～ 2013年随访7年结果显示：血脂(mmol/L)：TC值变化过程：19.79→19.53→16.59→14.57→14.08→15.95→14.23；LDL值变化过程：13.93→17.17→12.91→11.93→12.71→14.17→13.12.联合降脂治疗较为安全,治疗后患儿TC水平下降28％,LDL总体下降水平不明显.心脏彩超：房室内径：左心内径由正常发展到左心房内径53 mm,左心室舒张末期内径61 mm,收缩内径39 mm,右心内径仍保持正常水平；室间隔厚度：正常→12 mm→9 mm；二尖瓣：轻度返流→重度返流；三尖瓣：无返流→轻度返流；主动脉：根部内径由正常→22 mm→14 mm,无返流→轻度返流,并可见主动脉硬化及主动脉近端狭窄；射血分数：64％ →57％→60％；冠状动脉血流储备：1.46→2.15→2.12.心电图：V3 ～ V5 ST段压低→Ⅰ、Ⅱ、aVF、V3 ～V6 ST段压低.冠状动脉造影：3支病变.全身As改变：胸部大血管CTA显示主动脉发育不良,降主动脉最窄处4.4 mm,左侧锁骨下动脉重度狭窄；脑部MRA显示右侧大脑中动脉膝部、左侧大脑后动脉P1段管腔不规则.(2)核苷酸序列分析,在ApoB100的3500 ～ 3531区域未发现突变,而在先证者LDLR基因发现第2外显子终止突变和第6外显子移码突变,核心家系成员测序验证分别发现先证者父亲、母亲上述突变.结论 (1)联合降脂治疗虽较为安全,但仍无法有效阻止患儿的病情迅速进展,患儿冠状动脉狭窄、瓣膜钙化、主动脉发育情况及全身As病变随年龄增长呈恶性进展.(2)临床纯合表型患者病情进展迅速,先证者存在LDLR突变的复合杂合突变,并分别来源于父系和母系的遗传,可能是该家系发病的分子基础.