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【目的】通过SD大鼠经口灌胃给予TA-2015-049 14天,观察该供试品可能出现的毒性反应及毒性反应的性质、程度、量效和时效关系,判断毒性靶器官或靶组织,为后期毒理试验的剂量选择提供参考依据。【方法】试验选用SD大鼠120只,按体重随机分为4组,即阴性对照组、TA-2015-049低、中、高剂量组,每组30只,雌雄各半。低、中、高剂量组给药剂量分别为80、200、600mg/kg,空白对照组灌胃给予溶媒溶液。各组给药容积均为10mL/kg,每天给药1次,连续给药2周,恢复期2周。观察指标包括动物给药后临床症状、体重、摄食量、眼科、血常规、血液生化、电解质、血凝、尿液、脏器重量及病理组织学检查等。给药期末和恢复期末时,主试验组分别每组每性别剖杀10只和5只动物,并进行组织病理学检查。【结果】(1)一般症状:所有组别的动物均未见异常。中、高剂量组动物体重给药期增长缓慢、恢复期逐渐恢复正常,摄食量在给药期出现降低、恢复期逐渐恢复正常。(2)眼科检查:所有动物均未见异常。(3)血液学:中、高剂量组PLT和Ret均出现显著性升高,中剂量组APTT和PT显著降低。(4)血液生化学:低剂量组TBIL和TC显著性升高,中剂量组TP、TBIL、γ-GGT、Urea和Cr显著性升高,高剂量组ALT、AST、TP、TBIL、ALP、γ-GGT、Urea、Cr、TC和TG均显著性升高,低、中剂量组Na+浓度均降低,高剂量组K+浓度升高。(5)尿液检查:中、高剂量组动物的尿蛋白有加重趋势。(6)大体剖检观察:给药期末时,阴性对照组、低、中剂量组均有极少数动物出现子宫肿胀,胸腺灰红色;中剂量组出现肾脏弥散分布针尖大小白点,给药局部淋巴结暗红色;高剂量组出现肺暗红色,肾脏表面弥漫性细颗粒状,肝脏边缘暗红色条索状,盲肠内见血性内容物,精囊体积缩小,胰腺乳白色。恢复期末时,低剂量组出现子宫肿胀;中剂量组出现空肠套叠;高剂量组出现肾脏土黄色、体积增大、表面散在白点,眼睛内出血,肺灰白相间,膀胱内见白色小颗粒,脾脏肿大。(7)脏器重量及脏器系数:低、中、高剂量组肝脏重量及其系数显著性升高;中、高剂量组肾脏重量及其系数显著性升高。(8)组织病理学检查:与阴性对照组相比,低剂量组肝脏点状坏死、脂肪变性,两组动物肝脏损伤程度均轻微,低剂量组仅有1例雄性动物出现肝脏胆管轻度增生;中剂量组出现轻微的肝脏点状坏死、脂肪变性和胆管增生,其中前两者的发生率明显高于低剂量组;高剂量组出现重度的肝脏病变以点状坏死和胆管增生为主,前者与中剂量组相同;后者的发生率明显高于中剂量组。肝脏病变与药物有明显的剂量-反应关系。【结论】在本试验条件下,SD大鼠连续2周灌胃TA-2015-049的未见明显毒性反应剂量为80mg/kg。