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目的 研究C反应蛋白(CRP)对学习记忆及阿尔茨海默病(AD)发病相关分子的影响,阐明CRP与淀粉样蛋白-β(Aβ)的调节关系及其机制,探讨CRP与AD早期发病的关系,为研究AD的发病机制以及寻找特异性治疗靶点提供理论依据.方法 经双侧脑室给予CRP后,通过Morris水迷宫和被动避暗测试分别观察CRP对大鼠空间学习记忆能力和长期记忆能力的影响,并采用Real-time RT-PCR和Western blotting方法检测海马和皮质组织中Aβ相关分子.以PC12细胞模拟体外培养的神经元,观察CRP的细胞毒性及其对Aβ和相关分子的调节关系.测定1,2,3月龄AD转基因小鼠脑组织Aβ,CRP和CRP相关分子的水平,分析Aβ和CRP的变化规律,探讨CRP在AD发病早期中的作用和分子机制.结果 CRP显著延长大鼠寻找平台的潜伏期和所需游泳路程,缩短大鼠90 s内停留在目的象限的探索时间,提示CRP导致大鼠的空间参考记忆损伤.CRP明显缩短大鼠进入暗室的潜伏期,表明CRP导致大鼠的长期记忆受损.CRP显著提高皮质组织中APP蛋白表达和海马组织中APP和BACE-1蛋白表达；同时,CRP明显提高皮质组织中APP,PS-1,PS-2,内源性CRPmRNA表达和提高海马组织中APP和内源性CRPmRNA表达.细胞实验显示,CRP对PC12细胞产生毒性作用,并呈时间依赖性和剂量依赖性地提高Aβ1-42蛋白表达和APP,BACE-1,PS-1, PS-2 mRNA表达.CRP抑制剂能有效抑制CRP诱导的细胞毒性以及Aβ1-42和Aβ生成相关基因的上调,但不能有效降低Aβ25-35诱导的细胞毒性.APP/PS1双转基因小鼠脑组织CRP和Aβ1-42的水平均在老化过程中不断升高,存在显著的相关性,同时CRP相关因子血清淀粉样物质P,补体C1q和TNF-α的mRNA表达也随老化过程不断上调,但补体C3 mRNA表达没有改变.结论 CRP能导致大鼠学习记忆障碍,其机制可能通过上调APP,BACE-1和PS,进而促进内源性Aβ大量生成,最终导致认知功能障碍.CRP具有显著的细胞毒性,其机制可能通过上调Aβ生成以及APP,BACE-1, PS-1, PS-2 mRNA表达,最终产生细胞毒性.CRP和Aβ在AD转基因小鼠发病早期存在显著相关性,提示CRP可能是AD发病早期的重要触发因子,CRP可能成为治疗AD的一个新靶点.