【摘 要】
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[目的]黏菌素是治疗临床多重耐药革兰氏阴性细菌感染的最后一线治疗希望,但其肾毒性临床发生率高达60％,严重限制了其临床剂量及治疗指数,本研究通过动物实验及体外细胞模
【机 构】
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中国农业大学动物医学院,北京100193
【出 处】
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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十一届会员代表大会暨第十三次学术讨论会与中国毒理学会兽医毒理专业委员会第五次学术研讨
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[目的]黏菌素是治疗临床多重耐药革兰氏阴性细菌感染的最后一线治疗希望,但其肾毒性临床发生率高达60％,严重限制了其临床剂量及治疗指数,本研究通过动物实验及体外细胞模型探究雷帕霉素对黏菌素肾毒性的影响.[方法]人胚胎肾细胞(HEK293)作为体外细胞模型,通过在黏菌素处理(600μM)前预处理或不处理雷帕霉素(150 nM)观察对HEK293细胞活力、氧化应激指标、线粒体功能、凋亡及自噬相关蛋白表达等指标,检测雷帕霉素对黏菌素对HEK293细胞毒性的影响；同时,30只C57小鼠随机分为对照组,雷帕霉素组(2.5 mg/kg/d),黏菌素模型组(24 mg/kg/d)和雷帕霉素(2.5 mg/kg/d)+黏菌素组(24 mg/kg/d),连续处理7天后,检测肾功能参数、氧化应激标志物、自噬及凋亡相关信号通路的蛋白表达,进一步评价雷帕霉素的保护作用.[结果]体外细胞模型研究发现,与黏菌素模型组相比,雷帕霉素预处理能明显增加黏菌素诱导的HEK293细胞活力,同时,可抑制黏菌素诱导的ROS的产生、线粒体膜电位下降及细胞凋亡；同时,雷帕霉素预处理可明显抑制黏菌素诱导的P53、bax、CytC的释放；动物实验进一步证实,与黏菌素模型相比,雷帕霉素共处理能明显降低小鼠尿素氮(Cre)及血清肌酐(BUN)及肾毒性病理损伤,进一步研究发现,与黏菌素模型组相比,雷帕霉素共处理可明显降低小鼠肾脏P53、bax表达及caspase-3活力.[结论]体外实验及动物模型均表明,雷帕霉素可明显改善黏菌素诱导的肾毒性,可能与ROS及p53介导的线粒体信号通路相关.
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