【摘 要】
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目的 观察奥拉西坦(oxiracetam,ORC)对血管性痴呆大鼠认知功能的影响及对PI3K/Akt信号转导通路的作用.方法 3月龄清洁级健康雄性SD大鼠随机分为4组：假手术组(sham组),模型组(vehicle组),ORC低剂量组(ORC-L),ORC高剂量组(ORC-H).每组于术后4周进行观察(每亚组10只).采用双侧颈动脉永久结扎法(bilateral common carotid ar
【机 构】
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050051石家庄,河北省人民医院神经内三科
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目的 观察奥拉西坦(oxiracetam,ORC)对血管性痴呆大鼠认知功能的影响及对PI3K/Akt信号转导通路的作用.方法 3月龄清洁级健康雄性SD大鼠随机分为4组：假手术组(sham组),模型组(vehicle组),ORC低剂量组(ORC-L),ORC高剂量组(ORC-H).每组于术后4周进行观察(每亚组10只).采用双侧颈动脉永久结扎法(bilateral common carotid artery occlusion,BCCAO)法制备VD大鼠模型,低剂量及高剂量治疗组分别给予100 mg/kg和200 mg/kg ORC灌胃,每日一次,假手术组和模型组给予等体积生理盐水灌胃.Morris水迷宫试验测试各组大鼠的学习/记忆能力,HE染色观察各组大鼠海马组织形态学变化,Western-Blot方法测定各组大鼠海马组织中Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR、Bcl-2、Bax、LC3、Beclin 1、p62蛋白的动态变化.结果 (1)在Morris水迷宫试验中,各组大鼠训练天数、组间比较以及训练天数和组别的交互作用均具有统计学差异(P＜0.01).在定位航行实验中,与模型组相比,ORC治疗组大鼠的逃避潜伏期缩短,具有统计学意义(P＜0.05).空间探索实验中,与假手术组相比,VD模型组大鼠在目标象限停留时间百分比显著下降(P＜0.01)；与模型组相比,低剂量及高剂量治疗组大鼠在目标象限停留时间百分比均有增加(P＜0.01).(2)HE染色结果发现,VD模型组大鼠海马神经元丢失现象明显,在ORC低剂量及高剂量治疗组中,神经元丢失减少,仍可见少量核固缩.(3) BCCAO术后4周各组之间Akt及mTOR总蛋白表达无明显差异(P＞0.05)；与假手术组相比,模型组、ORC低剂量组和高剂量组p-Akt及p-mTOR蛋白表达明显增强(P＜0.01)；与模型组相比,ORC低剂量组和高剂量组p-Akt及p-mTOR的表达明显增强.(4)与假手术组相比,术后4周模型组大鼠海马组织Bcl-2/Bax比值下降(P＜0.01).与模型组相比,奥拉西坦治疗组Bcl-2/Bax比值升高(P＜0.05).低剂量与高剂量组之间比较,不具有统计学差异(P＞0.05).与假手术组相比,BCCAO术后4周模型组大鼠海马组织LC3-Ⅱ/Ⅰ比值升高,Beclin 1蛋白表达水平明显增加,p62蛋白表达显著下降,均具有统计学意义(P＜0.05,P ＜0.01,P＜0.01).与模型组相比,奥拉西坦治疗组大鼠LC3-Ⅱ/Ⅰ比值下降,p62蛋白表达显著增加,高剂量治疗组大鼠较低剂量治疗组大鼠变化更明显(P ＜0.05)；Beclin 1蛋白表达有所减少,但不具有统计学意义(P ＞0.05).结论 奥拉西坦可以减轻VD大鼠海马组织病理学变化,改善VD大鼠认知功能障碍,并调节神经细胞的凋亡和自噬,该药物的神经保护作用可能是通过激活PI3K/Akt信号转导通路来实现的.
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