大黄素作为泻药中常见的一种成分，广泛应用于临床，近期研究表明它能够引起遗传毒性，但是机制尚不清楚。为了探讨大黄素引起遗传毒性的机制，我们开展了一系列的研究。 方法：采用Ames试验，TK基因突变试验以及体内和体外的微核试验来评价大黄素的遗传毒性。在研究大黄素与拓扑异构酶的相互作用时，进行了一系列的分子和细胞水平的实验，研究了大黄素对拓扑异构酶II(topoisomeraseII，TopoII)活性以及TopoIIa-DNA可切割复合物的影响。另外，我们还应用了计算机模拟分子对接技术来预测大黄素与TopoII的相互作用位点。最后，通过同位素标记技术和核磁共振技术（Nuclear Magnetic Resonance，NMR)验证模拟结果并检测了大黄素对TopoII介导的ATP水解的影响。 结果：TK基因突变试验和体外微核试验表明，在非代谢活化的条件下，80μg/mL的大黄素具有弱的遗传毒性。但是中性彗星试验和磷酸化的H2AX的表达上调表明，大黄素能够引起DNA的双链断裂。而且，在非细胞体系中，大黄素能够抑制TopoIIa介导的pBR322的解螺旋和kDNA的去连环，表明大黄素能够抑制TopoII的活性。TopoII催化抑制剂阿克拉霉素能够保护大黄素对TK6细胞引起的DNA双链断裂的损伤作用，同样的结果也显现在TopoII缺陷型HL-60/MX2细胞中。实验表明大黄素能够通过与ATP竞争结合至TopoII的ATP结构域，并能抑制ATP的水解来影响TopoII的活性。 结论：试验结果表明，大黄素能够抑制ATP结合至TopoII，从而影响TopoII的活性，导致DNA双链断裂。