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目的：本研究主要是研究SD大鼠静脉注射CPUHY001十一周的毒代动力学,揭示CPUHY001在SD大鼠体内的动态变化规律,阐明CPUHY001的毒性表现和特征,为CPUHY001的临床使用提供参考依据.
方法：54只SD大鼠(雌雄各半),采用长毒实验的剂量设置(0.75、1.5和3.0 mg·kg-1),第1d和第11w分别于给药前及给药后5 min、15 min、30 min、1h、2h、4h、8h、16h、24 h、36h、48 h、72h和96 h采集动物血浆,采用LC-MS/MS方法测定不同时间点的SD大鼠血浆中CPUHY001的浓度.运用DAS 3.1药代动力学软件,选择非房室模型分析,计算各SD大鼠的毒代参数,主要包括Cmax和AUC0-96 hr,同时计算各参数的均数和标准差.采用SPSS17.0软件进行性别间差异统计,P＜0.05为有显著性差异.
结果：在建立的LC-MS/MS方法下,CPUHY001的专属性、线性关系和线性范围、血浆中最低定量限、提取回收率、日内和日间精密度、稳定性均符合毒代动力学分析方法的要求.CPUHY001的检测分析方法可靠.多次给药3.0 mg·kg-1组动物大部分大鼠因死亡未进行统计学分析.CPUHY001在SD大鼠体内的毒代动力学过程均符合开放二房室模型,首次给药后低、中、高剂量雌性SD大鼠平均AUC0-96 hr值为1443.962、2219.747、4370.583 ng·mL-1·h,雄性SD大鼠平均AUC0-96 hr值为1074.887、2219.173、4203.699ng·mL-1·h;第11w给药后低、中剂量雌性SD大鼠平均AUC0-96 hr值为1495.900、3366.628 ng ·mL-1·h,雄性SD大鼠平均AUC0-96 hr值为1431.012、2480.507 ng·mL-1·h;首次给药后低、中、高剂量雌性SD大鼠Cmax分别为573.901、1623.335、3976.237 ng ·mL-1,雄性SD大鼠则分别为1058.380、1633.921、3014.720 ng ·mL-1;第11w给药后低、中、高剂量雌性SD大鼠Cmax分别为1433.549、2737.194 ng ·mL-1,雄性SD大鼠则分别为1595.997、2401.218 ng ·mL-1.对所有剂量水平和两种性别平均AUC0-96 hr、平均Cmax值均与剂量相关.SD大鼠连续给药低、中剂量组CPUHY001后,得到体内蓄积因子均为1.000±0.000.
结论：本研究建立的LC-MS/MS法能够满足CPUHY001毒代动力学研究的要求.静脉注射CPUHY001 0.75 mg·kg-1、1.5 mg·kg-1、3.0 mg·kg-1后(除多次给药3.0 mg·kgl),对所有剂量水平和两种性别平均AUC0-96 hr、平均Cmax值均与剂量相关均与给药剂量呈良好相关性.SD大鼠给予不同剂量CPUHY001后得到的毒代动力学参数在性别间的差异无统计学意义.多次给药CPUHY001后SD大鼠体内无蓄积,SD大鼠给予不同剂量CPUHY001后得到的毒代动力学参数无性别间差异.