【摘 要】
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目的 Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency,NICCD)是一种由编码Citrin蛋白的SLC25A13基因突变导致的常染色体遗传病.同一患者的两个等位SLC25 A13基因突变即可确诊该病,然而,SLC25 A13基因的高频突变筛查与18个外显子及其侧翼区序列测序并不能
【机 构】
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暨南大学附属第一医院儿科,广东 广州 510630
【出 处】
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庆祝中国当代儿科杂志创刊15周年大会暨当代儿科论坛
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目的 Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency,NICCD)是一种由编码Citrin蛋白的SLC25A13基因突变导致的常染色体遗传病.同一患者的两个等位SLC25 A13基因突变即可确诊该病,然而,SLC25 A13基因的高频突变筛查与18个外显子及其侧翼区序列测序并不能检测出所有突变.本研究旨在探讨一例疑诊NICCD患者的SLC25A13基因新突变类型,为其分子诊断提供有效依据.方法 研究对象为1例由传统的基因检测方法只发现父源性1399C＞T(R467X)突变的疑诊NICCD患者的家系,对照组为8个健康志愿者.从外周血中提取DNA及总RNA,逆转录mRNA合成cDNA,巢式PCR扩增SLC25A13 cDNA编码区,PCR产物克隆后测序分析其转录产物的序列特征.根据异常的剪接特征,对该突变进行DNA区域范围定位,DNA测序检测此区域单核苷酸多态性(SNPs),以缩小突变的区域范围.通过LA-PCR扩增异常的目的DNA片段并测序,利用BLAST工具检索及分析.结果 1)随机挑取27个克隆子,只有3个携带父源性等位基因的1399C ＞T突变；2)其余24个母源性等位基因的转录子中共发现11种剪接类型：外显子4-5缺失占33.3％,外显子3-5缺失占16.7％,外显子4-5、15缺失占12.5％,外显子5缺失占8.3％,其余7种占29.2％.95.8％转录子均有外显子5缺失(r.329_468del).在8个健康对照者中,外显子5缺失的转录子只占3％.3)DNA测序在内含子4及5中发现7个SNP： rs6465494：A/G,rs4727337：A/G,rs67843496：AA/--,rs6943325：C/T,rs13307036：C/T,rs6465490：C/A,rs4273779：G/A.以IVS4S3和IVS4A3为引物可检测出SNP rs67843496：AA/--,然而,以IVS4S3和5R为引物时,只检测出单个等位基因rs67843496：AA.4) LA-PCR扩增产物经琼脂糖凝胶电泳分离显示,患者及其母亲均有一约6kb插入片段(IVS4ins6kb),而父亲无此片段.测序分析发现其位于内含子4内并邻近外显子5,为来源于16号染色体p1 1.2(chromosome16：33755032-33761088,6057 bp)的DNA转座子.结论 本研究从该患者的母源性等位基因中发现1个新突变IVS4ins6kb,进一步扩展了SLC25A13基因的突变谱,并提示cDNA克隆及SNP分析法是识别内含子区域大片段插入突变的有效方法.
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