新生隐球菌是进化最为成功的环境致病真菌之一,每年造成约60万人死亡。在侵染宿主或受到特定环境胁迫时,该致病菌能够展现高度社会性:不同细胞形态共存且能够应答于胞外信号进行相互转换。形态转换对隐球菌协调环境压力适应与毒力至关重要。其中,酵母-菌丝转换(又称为双态性转换)长期以来一直被推测与毒力高度相关,然而一直没有在分子水平上得到证实。我们鉴定了一个隐球菌特异性的信号转导途径,其中锌指调控蛋白Znf2作为枢纽分子协同调控了隐球菌双态性转换和致病性,从分子水平上确证了两者之间的紧密联系。Znf2对于双态性转换和致病性的调控部分依赖于其靶基因CFL1。CFL1编码了一个新颖的胞外蛋白信号,该信号能够有效激发隐球菌从酵母向菌丝形态进行转换。我们发现,不同于高毒力的酵母形态,菌丝形态并无致病能力,但其与隐球菌有性生殖在遗传和发育上高度相关。RNA结合蛋白Pum1作为链接分子协同调控菌丝形成和有性生殖。前人研究指出,有性生殖能够作为关键的进化动力通过创建遗传物质和核型多样化,推动了生态位扩展及毒力进化,并造成了隐球菌爆发性感染。故菌丝形态借助有性生殖促进了隐球菌毒力进化,从而为其在宿主侵染上提供了长期的种系优势。综上所述,双态性转换作为一个重要的适应性策略协调了新生隐球菌的致病性(酵母形态—短期宿主适应优势)与毒力进化(菌丝形态—长期种系优势)。