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背景 Angelman综合征(Angelman syndrome,AS)和Prader-Willi综合征(Prader-Willi syndrome,PWS)分别是由于15q11.2-q13区内母源或父源等位基因印记异常所致的多系统复杂性遗传病,两者发病率均约为1/1,5000.两种疾病的遗传机制较类似,而临床特点各不相同.15q11.2-q13区的缺失、单亲二倍体(uniparental disomy,UPD)以及印记缺陷是两者的遗传学发病机制,区别仅在于发生在父源或母源区域.另外,AS还可由位于母源15q11.2-q13区的泛素连接酶3A基因(UBE3A)突变直接所致.目的 通过对临床诊断或疑似的AS/PWS患儿进行遗传学分析,使患儿获得基因诊断、了解两种疾病的遗传缺陷类型分布以及临床特点.方法(1)按照AS和PWS临床诊断评分标准入选临床诊断或疑似的91例AS患儿和60例PWS患儿.(2)采用甲基化特异性PCR(MS-PCR)、短串联重复序列(STR)连锁分析、UBE3A基因序列分析(仅针对AS疑似病例)技术和染色体核型分析同时进行AS和PWS的基因诊断和遗传机制分析.(3)在遗传学检测的同时,进行相关内容的问卷调查.结果(1)所有AS和PWS病例均为散发病例,父母非近亲婚配.(2)48例患儿明确诊断为AS,占入组病例的52.7％(48/91).其中40例为15q11.2-13区域的母源缺失(83.3％,40/48),2例为父源单亲二倍体型(4.2％),2例为印记缺损型(4.2％),2例发生了UBE3A基因突变(4.2％)：Pro400His和Asp563Gly.有2例患儿父母未提供DNA样品,未进行遗传机制分型.对资料完善的35例AS阳性患儿进行临床分析,结果显示男性、女性患几分别为16例和19例,年龄范围8月～6岁3月,平均诊断年龄27.8月.患儿平均竖头、独坐和独走年龄分别为5.5、11.6和33.8月.出生时身长、体重及头围均在正常参考值范围.就诊时,所有的患儿均可观察到精神运动发育迟缓、语言障碍、运动或平衡障碍和快乐表情等表现,近90％患儿出现癫痫和特征性脑电图(典型棘波、慢波),仅约30％患儿存在小头畸形,20％～80％患儿存在AS的相关性表现或体征,尤以平枕或枕骨凹陷、宽嘴,宽牙缝等较突出.(3)获得基因诊断的PWS阳性患儿共22例,占入组病例的36.7％(22/60)：15例为15q11.2-13区域的母源缺失(68.2％,15/22),5例为父源单亲二倍体型(22.7％),1例由于染色体不平衡易位所致(4.5％),另1例患儿父母未提供DNA样品,未进行机制分型.22例患儿的临床资料显示,男性、女性分别为9例和13例,年龄范围为3月～10岁,平均诊断年龄为32个月.出生时身长和体重均在正常参考值范围内.最常见临床特点包括新生儿和婴儿期的中枢性肌张力低下伴有吸吮差(20/22,90.9％)；婴儿期喂养困难(19/22,86.4％)；约50％的患儿存在体重增加明显且迅速(2月～6岁)、性腺低下、身材矮小、小手小足.同时,81.8％(18/22)患儿母亲反应在孕期存在不同程度的胎动较弱或患儿出生时哭声微弱.54.5％(12/22)的患儿可观察到典型的特征性面容,如婴儿期头长,窄面或窄前额,杏仁眼等.结论(1)联合应用甲基化特异性PCR(MS-PCR)、短串联重复序列(STR)连锁分析技术以及染色体核型分析可同时对AS和PWS两种遗传病进行基因诊断和遗传机制分析.(2)本项研究中,AS和PWS遗传病理缺陷的分布与国际报道较接近：AS患儿以缺失型为主,占83.3％,而父源UPD型,ID型和UBE3A基因突变型患儿均占4.2％.PWS患儿中,缺失型、母源单亲二倍体型分别占68.2％和22.7％,染色体不平衡易位所致PWS患儿比例为4.5％.PWS单亲二倍体型遗传缺陷比例高于AS.(3)AS患儿中小头畸形的发生率(34.3％)明显低于白种人(83％),可能与研究病例的年龄分布或人种表型差异等因素相关.脑电图特征性改变对于年龄较小的AS疑似患儿具有很好的提示作用.母亲孕期的胎动情况、新生儿和婴儿期肌张力、吸吮能力以及喂养情况则有助于PWS患儿的早期拟诊.