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目的:本文的目的在于研究ADDLs通过激活突触外膜GluN2B亚基对突触可塑性的分子生物学基础即突触膜上NMDA受体各亚基的变化与跨膜转运的影响,研究突触可塑性的机制,与此同时研究ADDLs通过激活突触外膜GluN2B亚基对下游信号通路的影响,探索对阿尔茨海默氏症(Alzheimer's disease,AD)病人其学习记忆、认知功能损伤的保护途径.方法:1、原代海马神经元培养至18天,激活突触外NMDA受体后,分别提取总蛋白、组分试剂盒提取提取细胞各组分后用免疫印迹检测ADDLs对NMDA受体各亚基跨膜转运以及此时ADDLs对下游ERK、CREB、CAMK、c-fos信号通路的影响.2、行为学实验,检测ADDLs对其空间学习记忆的影响及美金刚对其认知功能的保护作用.3、行为学实验结束后,部分小鼠取其海马组织,免疫印迹检测其海马中NMDA受体各亚基及ERK、CREB、CAMKⅡ、c-fos信号通路的变化;部分小鼠取其脑组织,高尔基染色以观察其树突棘形态、数目差异.结果:1、ADDLs、激活突触外NMDA受体作用于原代海马神经元(DMSO、3h),降低了GluN2B的磷酸化水平以及GluN2B和GluN1亚基在膜表面的表达,对膜表面的GluN2A亚基表达则无明显影响;降低了ERK、CREB、CAMK Ⅱ磷酸化水平以及c-fos的表达.2、美金刚Met对ADDLs降低NMDA受体跨膜转运具有保护作用.Met对ADDLs降低的NMDA受体GluN2B亚基细胞膜表面表达量以及GluN2B亚基磷酸化水平有明显恢复作用.3、行为学实验显示APP小鼠和WT小鼠在学习记忆和认知功能方面存在明显差异.4、形态学实验证实,突触外NMDA受体特异性拮抗剂美金刚能增加APP小鼠海马神经元树突棘数量,改善其形态.结论:1、ADDLs、突触外NMDA受体的激活可以影响NMDA受体的跨膜转运.2、ADDLs、NMDA受体的激活可以降低p-ERK,p-CREB,c-fos水平.3、在体实验证实突触外NMDA受体特异性拮抗剂Met对AD模型小鼠的学习记忆有保护作用.4、形态学实验也证明突触外NMDA受体特异性拈抗剂Met能增加AD模型小鼠的海马神经元突起的数目,且能改善其形态.